阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死療效及對(duì)C反應(yīng)蛋白的影響

孫海燕 王云成 田晶

(吉林省一汽總醫(yī)院 1神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130011;2 CT科)

腦卒中是導(dǎo)致患者神經(jīng)系統(tǒng)殘疾和死亡的主要原因，然而，成功的治療仍然有限〔1〕。缺血性腦卒中屬于一種急癥，腦動(dòng)脈堵塞后，每分鐘約有200萬(wàn)腦細(xì)胞死亡，盡早接受靜脈溶栓至關(guān)重要，盡管在發(fā)病后的4.5 h可以進(jìn)行溶栓治療，但隨著時(shí)間的推移，溶栓的效果會(huì)大大降低，因此，所有急性卒中患者都應(yīng)被納入腦卒中單元，接受規(guī)范化治療〔2〕。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致腦梗死的重要機(jī)制，C-反應(yīng)蛋白(CRP)參與了形成動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程，并且是臨床檢測(cè)常用的生物標(biāo)志物〔3〕。CRP與急性腦梗死的發(fā)生及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)〔4〕。腦梗死超急性期，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的情況下，給予阿替普酶靜脈溶栓是目前比較積極的治療方法，在血管開(kāi)通的同時(shí)，抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮及改善微循環(huán)也很重要。本研究探討阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死患者的臨床療效及對(duì)CRP和肝腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2021年11月在吉林省一汽總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者84例，男52例，女32例，年齡40～75歲，分為觀察組和對(duì)照組各42例。經(jīng)頭顱CT及(或)頭顱MRI證實(shí)腦梗死，發(fā)病時(shí)間在4.5 h以?xún)?nèi)，神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)時(shí)間>30 min，肝腎功能正常，住院時(shí)間>7 d，根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2018》〔5〕溶栓適應(yīng)證及禁忌證進(jìn)行入組病例和排除病例。

1.2治療方法 兩組均給予阿替普酶(0.9 mg/kg體重，最大劑量不超過(guò)90 mg)進(jìn)行靜脈溶栓，總劑量的10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，隨后立即靜脈輸注剩余劑量，持續(xù)60 min，并給予強(qiáng)化降脂，調(diào)整血壓血糖，降尿酸(UA)，降同型半胱氨酸(Hcy)及溶栓24 h后的抗血小板等腦梗死常規(guī)治療，在上述治療基礎(chǔ)上觀察組聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液100 ml/次，2次/d靜脈滴注，維持丁苯酞氯化鈉注射液靜脈滴注1 w后續(xù)貫丁苯酞膠囊0.2 g，3次/d餐前口服2 w。

1.3觀察指標(biāo) 兩組年齡、性別、飲酒史、吸煙史、高血壓病史、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病病史、發(fā)病至溶栓時(shí)間、CRP、UA、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Hcy、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素(Urea)、肌酐(CREA)基線臨床資料進(jìn)行比較，應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分比較兩組入院時(shí)、治療1 w及3 w后神經(jīng)功能缺損程度，比較治療1 w及3 w后兩組CRP水平，評(píng)估治療3 w后 ALT、AST、Urea、CREA指標(biāo)的變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料 兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線臨床資料

2.2兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度比較 兩組入院時(shí)NIHSS評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療1 w及3 w后與治療前相比，兩組NIHSS評(píng)分均明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度比較分，n=42)

2.3兩組治療前后CRP水平 兩組治療前CRP水平無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療1 w及3 w后兩組CRP水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后CRP水平

2.4兩組肝腎功能指標(biāo) 治療3 w后兩組ALT、AST、Urea、CREA指標(biāo)無(wú)明顯差異(P>0.05)，且與治療前相比亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療3 w后肝腎功能指標(biāo)比較

3 討 論

腦梗死超急性期治療的基礎(chǔ)是及時(shí)恢復(fù)血流、挽救缺血半暗帶，在時(shí)間窗內(nèi)有適應(yīng)證者可行溶栓治療。溶栓治療是目前最重要的恢復(fù)血流措施，在發(fā)病4.5 h內(nèi)用阿替普酶治療是我國(guó)目前使用的主要溶栓藥物。阿替普酶又稱(chēng)重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，當(dāng)靜脈給予時(shí)，阿替普酶在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對(duì)非活性狀態(tài)，一旦與纖維蛋白結(jié)合后，阿替普酶被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解，血栓溶解。丁苯酞化學(xué)名為消旋-3-正丁基苯酞，丁苯酞通過(guò)抗氧化應(yīng)激損傷、抑制血小板聚集、保護(hù)線粒體功能等機(jī)制治療腦梗死〔6〕。腦梗死的最常見(jiàn)病因是動(dòng)脈粥樣硬化，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。在眾多的炎癥標(biāo)志物研究中，CRP與動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死的關(guān)系已被廣泛研究〔7〕。有研究〔8〕發(fā)現(xiàn)丁苯酞可顯著降低急性腦梗死患者CRP水平，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，改善并恢復(fù)神經(jīng)功能缺損，且療效顯著。

本研究結(jié)果說(shuō)明，急性腦梗死患者超早期應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行急診溶栓治療，能夠減輕患者的神經(jīng)功能損傷，提高臨床療效〔9〕。已有文獻(xiàn)〔9，10〕報(bào)道阿替普酶靜脈溶栓可有效縮小腦梗死體積，顯著下調(diào)腦組織炎性因子的表達(dá)，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。還有文獻(xiàn)〔11〕報(bào)道阿替普酶不但能增加腦血流速度，還能降低神經(jīng)元特異性烯醇化酶及中樞神經(jīng)特異性蛋白含量。腦梗死超急性期在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的情況下積極靜脈溶栓可以使患者獲益，但是靜脈溶栓血管再通時(shí)腦缺血再灌注過(guò)程中由于炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸等變化會(huì)導(dǎo)致腦再灌注損傷〔12〕。CRP通過(guò)降低線粒體膜電位水平，可以直接加重缺血再灌注損傷〔13〕。缺血再灌注后的腦損傷可長(zhǎng)期影響腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損和運(yùn)動(dòng)障礙〔14〕。因此，在積極靜脈溶栓開(kāi)通血管時(shí)，盡早防治缺血再灌注損傷尤為重要。本研究結(jié)果說(shuō)明，急性腦梗死患者超早期在應(yīng)用阿替普酶的基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞更有利于抑制病情進(jìn)展，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善臨床預(yù)后。其原因分析如下：(1)早期應(yīng)用丁苯酞能夠明顯改善腦缺血再灌注后的神經(jīng)功能，丁苯酞可抑制線粒體細(xì)胞色素C氧化酶(COX6)A2 和解偶聯(lián)蛋白(UCP)3蛋白的表達(dá)，促進(jìn)煙酰胺核苷酸轉(zhuǎn)移酶(NNT)蛋白的表達(dá)，從而減少腦缺血再灌注損傷后的線粒體損傷〔15〕。(2)阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死，可顯著改善急性腦梗死患者腦血管儲(chǔ)備功能和血流動(dòng)力學(xué)〔16〕。(3)丁苯酞可減輕阿替普酶靜脈溶栓治療后超早期腦梗死患者的氧化損傷，抑制炎癥因子的表達(dá)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減輕患者的神經(jīng)功能缺損癥狀〔17〕。(4)腦梗死超早期溶栓前后使用丁苯酞能夠降低CRP、降鈣素原及血小板活化因子水平，可促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提高溶栓效率〔18〕。本研究結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明，阿替普酶聯(lián)合丁苯酞可使CRP指標(biāo)顯著下降，能夠明顯降低急性腦梗死患者血清應(yīng)激因子表達(dá)水平，改善神經(jīng)功能〔19〕。丁苯酞除了能降低急性腦梗死患者血清CRP水平，減輕炎癥反應(yīng)外〔20〕，還能夠抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性，縮小局灶性腦缺血后梗死的面積，減輕神經(jīng)功能損傷的程度，減輕腦水腫和對(duì)血腦屏障的損傷〔21〕。

張?jiān)频取?2〕報(bào)道阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療超早期腦梗死具有良好的臨床療效，能有效改善患者神經(jīng)缺損狀況，且安全性高。趙晶等〔23〕報(bào)道急性腦梗死患者應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合丁苯酞可保護(hù)患者腎功能。本研究結(jié)果表明，阿替普酶與丁苯酞聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響，相對(duì)安全。因此，在腦梗死超急性期應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合丁苯酞是一種較好的治療方式。由于本研究樣本量較少，阿替普酶與丁苯酞聯(lián)合應(yīng)用的療效及不良反應(yīng)還有待大樣本研究進(jìn)一步分析。