中醫治療輕度認知障礙的靜息態功能磁共振成像研究進展

李曉陵，崔璇，佟欣，曹丹娜，彭彩亮，*，趙佩，范婷婷，婁睿智，吳越

作者單位：1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院CT磁共振科，哈爾濱150040；2.黑龍江中醫藥大學研究生院，哈爾濱150040

輕度認知障礙主要特點是記憶力或其他認知功能輕度受損，日常生活能力降低[1]。隨著我國人口老齡化程度持續增加，對醫療帶來更嚴峻的挑戰，其中最典型疾病是阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD)的高發[2]。由此產生的醫學和社會學雙重問題，引起國內外學者的高度重視。然而，迄今為止癡呆尚無根治療法，如何對AD 早期階段的輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)給予有效干預，受到業內專家的持續關注[3-5]。

隨著醫學技術的日新月異，腦影像方法已成為研究精神障礙機制的重要工具。靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技術發展于上世紀90 年代，作為一種活體腦功能成像方式，可通過觀測大腦區域變化，對采集數據進行分析處理，在一定程度上反映各腦區之間的相互作用和神經網絡連接，因此極大地促進了神經疾病研究的進展，為MCI 分析提出新方法[6]。rs-fMRI 操作簡單、掃描用時短，可在非外界刺激狀態下檢測腦神經活動，且受試者無需做出反應[7]。

從腦部能量代謝與神經元活性關系方面研究腦功能神經網絡的異常改變，對觀察不同腦區間相互聯系和探測腦的自發活動具有重大貢獻[8]。rs-fMRI 主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低 頻 振 幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)、功能連接(functional connectivity，FC)等方法，這些方法不僅可以觀察腦區內部神經元活性和其同步性，還可以對腦區之間的功能聯系進行研究，也是最廣泛、最經常用來評估認知類疾病臨床療效的手段[9]。

中醫在認知障礙治療方面具有多靶點、全方位、辨證論治等獨特優勢，已經取得了豐碩成果[10]。有研究者采用針刺、中藥、中西醫聯合等方式治療MCI，并收到較好的臨床效果，但是中醫治療該病的靶標及療效機制仍不明確[11-13]。本文對近年來國內外采用rs-fMRI 技術探索中醫治療MCI 的研究進行綜述。

1 針刺治療MCI效應機制rs-fMRI研究進展

現在已有大量研究證實手針、電針、針藥結合等方式的治療，對認知障礙均有明顯療效[14-16]。針刺治療過程中研究者選穴的標準各有不同，多以任脈、督脈、足陽明胃經、足厥陰肝經和足少陰腎經等經絡腧穴為主[17-18]。研究者主要采用ALFF分析、ReHo 分析或FC 分析等方法，探討針刺治療認知障礙疾病的效應機制。

1.1 針刺治療MCI腦區ALFF效應

Jia 等[19]采用rs-fMRI 技術研究針刺太溪穴后的腦區變化，和健康者比較發現太溪可引起MCI 患者額葉、頂葉和顳葉ALFF值的變化。通過分析數據可以認為針刺治療后患者左額葉內側回ALFF值明顯增加，右顳下回和后扣帶回ALFF值明顯降低，對MCI 患者腦區神經元活動的影響比健康對照組更為顯著。Zhang 等[20]研究針刺內關穴對血氧水平依賴信號中低頻振蕩率的影響，發現刺激內關可以升高雙側額上回、右側楔前葉等區域ALFF 值，相應皮層功能也與中醫所認為的內關穴主治相契合。因此，可以認為刺激內關是提升認知能力的有效方法。王豐等[21]發現MCI 患者取雙側太沖、神門等穴，針刺前后同時進行簡易精神狀態量表(Mini-mental State Examination，MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)比較，兩種神經心理學量表測試評分差異均具有統計學意義，針刺后得分明顯升高。與針刺前比較，治療后MCI 患者左側前扣帶回、左側丘腦、右側島葉、右側海馬旁回的ALFF 值增高；ALFF 值減低的腦區則主要集中在小腦后葉、額下回、枕下回等區域。以上結果證明，針刺太溪、內關等穴位可以增強額葉、頂葉等與認知功能相關腦區的神經元活動，ALFF 值變化表明針刺治療MCI 可通過雙向調節額上回、海馬旁回、扣帶回等多個腦區的神經元活動而產生療效，提升患者認知能力，為深入研究針刺穴位精準治療MCI提供支持。

1.2 針刺治療MCI腦區ReHo效應

Huang 等[22]探討MCI 患者和健康者對針刺的腦反應，采用非重復相關事件rs-fMRI設計范式，發現在靜息狀態下MCI患者中央前回、額上回和腦島的ReHo 值較健康對照組升高，而顳中回、海馬旁回和扣帶回皮層的ReHo 值降低。此外，針刺后MCI 患者的楔前葉和扣帶皮層區域均出現ReHo 值升高，但健康對照組在后額葉內側回、前扣帶回和腦島等區域ReHo 值則明顯下降。表明針刺對MCI 患者癥狀改善的干預機制還需進一步研究。鄭運松等[23]探討嗅三針——針刺雙側迎香穴和印堂穴對患者認知狀態的治療效果，發現認知功能有顯著改善，表現為前額葉、海馬、扣帶回ReHo 值升高，顳中回、角回、緣上回ReHo 值減低，嗅三針組主要改變中央執行網絡和默認網絡腦區的ReHo 值。總之，不同針刺配穴方法均對MCI 患者額葉、海馬、扣帶回ReHo 值產生作用，可能是通過調節腦網絡達到改善認知功能的目的，rs-fMRI技術為中醫針刺療法提供了客觀評價途徑。

1.3 針刺治療MCI腦FC效應

FC可反映不相鄰腦區神經元活動的相關性或解釋單一腦區和其他腦組織間的相互關系。Chen 等[24]依據太溪穴不同針刺深度對MCI 患者和健康人的腦網絡功能連通性進行分析。深刺太溪穴使MCI患者背外側前額葉皮層和海馬體以FC為中央樞紐形式出現，可見深刺太溪與腦區激活之間存在相關性；在淺刺狀態下，MCI患者只有個別腦區顯示出連通性，而健康組明顯關聯的腦區更少。可以認為生理和病理認知狀態下針刺深淺度會使FC 出現不同連接形式，MCI 患者深刺太溪可以誘導更強的FC。Liu 等[25]在研究中也發現MCI 患者在深刺太溪穴后，與記憶功能相關FC 出現顯著變化。由此得出，針刺深部肌肉層可能是實現臨床效果的關鍵。中醫針刺治則強調不同人群在接受治療時需因人而異選擇針刺深度，rs-fMRI技術有助于探討深刺太溪穴治療MCI的FC機制，進而引出下一步研究方向。

2 其他中醫療法對MCI效應機制rs-fMRI研究進展

2.1 導引功法治療MCI的rs-fMRI效應

導引功法對認知類疾病的相關研究，吸引國內外諸多學者的關注。有研究表明ALFF 值在右側海馬和雙側扣帶回前皮質的變化與MoCA 評分變化顯著相關[26-28]。Tao 等[29]將69 例MCI 患者隨機分為八段錦組、快步行走組和對照組，對照組只進行無運動健康教育。經24 周治療后，研究顯示八段錦組與快步行走組比較，右側海馬ALFF 值明顯降低；八段錦組相比對照組可見雙側扣帶回前皮質功能區ALFF 值增加，并且八段錦組海馬與右角回之間的FC 值與對照組相比也有所增加。同時八段錦組在左內側、背側額葉皮質和右側海馬存在顯著激活。MoCA評分和ALFF值變化可以證明八段錦具有改善MCI患者認知能力的作用。Tao 等[30]選取雙背外側前額葉皮層為種子點進行連接性分析，研究比較太極拳和八段錦對老年人認知控制網絡功能和FC 的變化。兩試驗組分別練習太極拳、八段錦12 周，對照組僅接受基本健康教育。結果發現與對照組相比，兩試驗組精神控制功能明顯改善。太極拳組顯示與左額上回之間的連接性顯著降低；八段錦組背側額前皮質、殼核和島葉之間的連接明顯減少。由此，發現中醫傳統導引功法能夠對海馬、額葉皮質等MCI 相關腦區產生作用，可作為防治認知衰退的有效方法，提示了導引功法對治療認知類疾病的作用。

2.2 中藥治療MCI的rs-fMRI效應

有研究表明中藥方劑能夠提升患者認知功能[31-33]。Zhang等[34]在觀察復方補腎膠囊治療MCI 的長期療效時發現，治療組記憶、語言和執行功能均得到改善；rs-fMRI結果顯示，治療組右楔前葉和默認網絡連通性FC 值持續增加；安慰劑組的連通性FC 值降低。重要的是該指標變化與治療組24 個月后行MMSE 評分和記憶分數評分的變化呈正相關。說明中藥復方補腎膠囊治療MCI 可以改善多個認知領域功能，增加默認網絡局部和全腦的連通性。此項研究的前期報道中記述，加味四逆散、小柴胡湯等中藥復方治療認知障礙療效顯著，不良反應較少[35]。由此，長期運用中藥治療MCI，能夠改善患者認知能力，延緩認知衰退，減少AD 的發生[36-37]。但目前基于rs-fMRI 技術對中藥治療認知障礙類疾病療效機制的深入研究甚少[38-39]，所以應用rs-fMRI 技術探尋中藥治療MCI 具有很高的臨床意義。

3 小結與展望

針刺、導引功法、中藥治療MCI，在rs-fMRI 技術下將采集到的指標ALFF、ReHo、FC 作為神經影像學的生物標志物，其數值變化體現中醫方法對相關的腦結構核團如額葉、海馬、扣帶回等產生了調節作用，且這些腦區涉及認知功能、情緒加工與學習記憶[40]。鑒于中醫療法在MCI 患者治療中的作用，結合rs-fMRI 影像技術進行縱向研究，可直觀、系統地闡明腦網絡復雜的功能變化，為明確腧穴針刺方法與腦效應機制存在關聯性打下基礎，說明針刺、導引功法和中藥是治療MCI 的有效方法。其他中醫療法如耳針、電針、穴位埋線等均有關于MCI臨床治療的文獻記載，但未見進行rs-fMRI 研究的報道[41-42]。今后的研究中，我們可以應用rs-fMRI 技術比較分析不同人群和臨床癥狀所對應的中醫優勢診療路徑，完善中醫治療標準化方案；建立大樣本、多中心的中醫學影像研究共享模式。結合人工智能、深度學習技術，控制完善試驗干擾因素的參數設計，優化試驗方案，推動開展中醫治療MCI 的精準影像學研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。