影像學判斷乳頭乳暈復合體受累的研究進展

周藝默，張立娜

作者單位：中國醫科大學附屬第一醫院放射科，沈陽 110001

乳腺癌已經成為全球發病率和女性死亡率排名第一的惡性腫瘤[1]，近年來更有年輕化發展趨勢，嚴重威脅女性身心健康。在外科手術、重建技術迅速發展及現代醫學模式的影響下，手術術式在腫瘤安全的基礎上更要求減少創傷、降低患者心理影響、提高患者生活質量，因此在乳癌根治術基礎上優化出現的保留乳房切除術(breast-conserving surgery，BCS)、保留皮膚乳房切除術(skin-sparing mastectomy，SSM)并一期重建術受到了更多患者的歡迎，并廣泛應用于臨床中。在BCS和SSM中，乳頭乳暈復合體(nipple-areola complex，NAC)均需被切除，術后因乳頭缺失導致的患者對手術效果的不滿以及心理自卑是該術式的最大缺陷。然而在乳腺切除術后標本中，臨床正常的乳頭隱匿性惡性侵犯的發生率為0%～58%[2-4]，造成很多不必要的NAC犧牲。為兼顧治療效果及患者的精神心理訴求，保留乳頭乳房切除術(nipple-sparing mastectomy，NSM)應運而生，術前判斷NAC是否受侵對手術術式的選擇起到決定性作用，但由于缺乏術前判斷NAC 受侵的金標準，選擇適合行NSM 的患者成為手術的重點及難點。影像學作為重要的輔助檢查手段，可為術者提供一定的參考信息。本文就應用影像學方法術前預測NAC受累情況的研究進展予以介紹。

1 乳腺X線攝影

乳腺X 線攝影具有成像速度快、價格低廉、顯示鈣化病變清晰等優勢，目前是臨床乳腺篩查及疾病診斷的首選方法之一。關于影像預測NAC 受累的探索，多數學者認為乳頭-腫瘤距離(nipple-tumor distance，NTD)，即乳頭基底部至腫瘤邊緣的最短距離是可靠的預測因素，且NAC 受累率與距離呈負相關[5-6]，但閾值的設定卻無定論，2 cm 是目前的常用閾值，Pirozzi 等[7]認為閾值無法得到統一結論的原因是測量及活檢的選擇標準、不同病理類型的宏觀特征和侵襲模式在乳腺X 線攝影上表現的差異，尤其是導管原位癌，病理測量的浸潤范圍通常大于影像顯示的病灶范圍[8]；另一種解釋是距離的測量受患者臨床癥狀及壓迫程度影響較大[9]。乳腺X 線攝影顯示腫瘤大小的預測價值則遠遠低于預期，D′Alonzo 等[10]認為主要原因是乳腺X 線攝影無法反映病灶邊緣的非侵襲部分。有學者認為乳腺X 線攝影能夠提供信息的預測效能較低，Petit 等[11]在排除了腫瘤大小＞3 cm 或NTD＜1 cm 后，仍發現19%的NAC 受累陽性；Crowe 等[12]在考慮了腫瘤大小及中心位置腫瘤因素后發現，隱匿性NAC侵犯的發生率仍有16%。

Schecter 等[6]將NTD、腫瘤大小及分期聯合分析，推導出NAC 受累預測模型的方程NACIS=(3.663×大小)+(2.978×分期)-(0.808×距離)-1.465，結果NACIS≥-0.3665 認為NAC 受累陽性，NACIS＜-0.3665 認為NAC 受累陰性，敏感度、特異度及陰性預測值達92%、77%及93%，可用于臨床選擇NSM 的適應人群。這一結果讓人振奮，但因該方法中腫瘤的大小和分期最終依賴于病理結果，大大限制了臨床的應用范圍。

盡管乳腺X 線攝影能夠提供一定的預測信息，但目前的研究多集中于傳統X 線攝影，尤其對于致密性腺體診斷效能有限，正是因為傳統X 線攝影難以顯示軟組織的細微改變，使傳統X 線攝影對于NAC 受累的預測基本依賴于間接征象。一些基于X 線檢查的新技術如乳腺三維斷層攝影、對比增強乳腺X 線攝影有著廣闊的應用前景，一些預測因素的診斷價值可能優于傳統乳腺X線攝影[13-14]，筆者期待更多研究填補這一空白。

2 超聲

乳腺超聲是評估乳腺腫塊良惡性的常用檢查手段，具有動態觀察、結合血流及彈性指數分析病變性質的特點，且對于觀察導管內病變有著獨特的優勢。然而由于NAC 位于淺表位置、腺體內導管系統匯聚的復雜解剖特性[15]，以及結果過于依賴操作者水平的特點[16]，超聲很難評估乳頭下病變及NAC受累的情況。Hwang等[2]的研究認為超聲檢查對預測NAC受侵沒有顯著意義。若使用NTD 作為預測因素，Dent 等[17]發現截斷距離設定為2 cm和1 cm時，NAC的受累率沒有顯著差異，與磁共振結果一致。但相比于磁共振的三維成像，超聲二維成像的特點限制了其測量腫瘤大小及NTD 的準確性[18]。Lim 等[9]沒有采用BI-RADS 系統中規定的特征進行分析，而是將腫瘤與乳頭間的位置關系歸納為乳暈下型(腫瘤位于乳頭下方但不接觸乳頭)，導管擴張型(腫瘤位于乳頭下方并伴有導管擴張)和浸潤型(腫瘤接觸或侵犯NAC的任何部分)，并發現浸潤型乳頭受累率最高。

因超聲成像原理導致NAC 等淺表結構觀察受限，常規參數可能提供的信息較少，但Lim 的報道所關注的非常規特征，給后續應用超聲觀察淺表器官提供了新的思路；另外如彈性成像在NAC受侵方面研究的缺失，仍是未來可以探索的方向。

3 磁共振成像

乳腺動態增強磁共振成像對NAC 的受累的研究相對更加深入。

2019 年，《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2019 年版)》建議將MRI 作為乳腺X 線、乳腺臨床體檢及乳腺超聲以外的補充檢查措施。

3.1 直接征象，正常乳頭MRI強化模式的破壞

盡管已有文獻[19]提到受累的NAC會出現形態學改變，但多集中于NAC的單側強化、增厚、異常強化方式或與正常組織分界的消失，且結論是與對側正常乳頭對比后得出。磁共振作為顯示軟組織的最佳成像方式，能夠提供如NAC強化、增厚，或腫瘤與NAC 連接等提示NAC 受累的直接證據[17]。除Friedman等[20]于1997年在1.0 T磁共振上對小樣本正常乳頭形態進行描述外，正常乳頭與腫瘤侵犯的乳頭的影像特點尚無統一標準，導致不同放射醫師評價乳頭病變的巨大差異。2019 年Gao 等[21]通過對265名女性的530個正常乳頭進行回顧性觀察研究，將正常乳頭的形態及強化特征進行了定義，即：乳頭形態指的是根據乳頭的形狀來定義的乳頭外輪廓，被描述為外翻、扁平或凹陷；乳頭強化最外層為表面線性增強(surface linear enhancement，SLE)，指位于皮膚水平邊緣薄而光滑的乳頭表面強化，其強化程度大于鄰近皮膚；緊接SLE 下方未見強化的區域被稱為無強化區(no enhancement zone，NEZ)，內部乳頭強化指NEZ 區以下但乳頭基部以上的乳頭強化，具有可辨識的線狀或斑片狀強化模式。

在確定了正常乳頭的MR 特征后，作者在生理學基礎上進行了影像-病理學相關性分析，使后續對于病變的MR 異常強化模式研究具備病理基礎的支持。病變導致的異常強化模式包括：(1)正常結構的破壞，如Paget 病中表皮層的侵犯導致MRI 上正常SLE 的缺失；腫瘤浸潤真皮可使NEZ 和正常內部強化消失；腫瘤浸潤時常伴有乳頭的嚴重畸形或乳頭溢液，這一發現與Sakamoto等[19]的研究結果一致。但由于一部分以乳房內部為中心的乳腺癌通常由乳頭基底部開始侵犯，造成的乳頭部強化模式的破壞可能非常輕微；(2)正常邊界的破壞，即超出了正常解剖的范圍的乳頭強化，這一特點的另一作用是NSM 后，評價保留的NAC 及剩余乳房組織是否存在腫瘤復發；(3)強化程度異常，正常的生理性乳頭強化幾乎總是小于或等于同側背景實質強化，當強化程度明顯升高，尤其是雙側不對稱時通常需要進一步關注。

3.2 間接征象

3.2.1 磁共振相關參數

在磁共振圖像顯示的眾多信息中，用于評價NAC 受累的因素包括腫瘤位置、大小、NTD、淋巴結狀態等[5,23,25]，NTD 是目前認可度最高的預測因素[10,29],相比于乳腺X線攝影，MRI測量結果更為客觀。但對于NTD 的測量方法尚未達成共識，常見方法包括增強圖像上軸位或矢狀位直接測量乳頭與腫瘤間距離、增強圖像上乳頭-胸壁與腫瘤-胸壁的代數差，以及在最大信號強度投影或多平面重建圖像上直接測量[18,26,30]。最新的研究顯示，利用動態增強圖像進行三維立體自動分割后測算的距離較二維手動測量結果更為準確[28,31]。早期研究建議將NTD 大于等于2 cm 作為NSM 的納入標準[27,32]，Mariscotti等[26]分別測試了閾值為5 mm、10 mm及15 mm，認為在10 mm時敏感度與特異度可達到最佳平衡，敏感度82%，特異度72%，準確度79%，與部分學者的研究結果一致[10,17]。但Steen 等[27]卻認為，若將閾值設置為1 cm，甚至是仔細地詢問病史和體格檢查(敏感度61%)也比磁共振成像(敏感度56%)在檢測隱匿性乳頭乳暈受累方面更敏感。有學者試圖向更短的距離探索[22,33]，Ponzone 等[24]的前瞻性研究則推薦將可施行NSM 的閾值縮短至5 mm，但Mariscotti等[26]認為5 mm時特異度將低至57%。對于腫瘤大小能否預測NAC 受累仍存在分歧，盡管普遍認為腫瘤直徑越大，NAC 受累率越高，但反對者認為真正影響NAC受累情況的應是腫瘤體積占乳房總體積的比值[26]，腫瘤大小這一單一因素無法預測。還有研究認為腫瘤大小與NTD 呈負相關，因為更大的腫瘤體積勢必會造成NTD 的縮小[34-35]。而針對腫瘤位置對預測結果準確性的矛盾主要存在于對中央區及外周區定位的不同，但越靠近中央區的腫瘤相較于外周更易造成乳頭受累可以達成共識[36]。淋巴結轉移被認為是潛在的危險因素，NAC受累可能與淋巴結陽性有關，但與受累淋巴結的絕對數目相關性較低[37]，該因素一般不作為獨立預測因素。

3.2.2 NAC-腫瘤間連續強化征

腫瘤從原發部位浸潤乳頭的方式，主要分為經導管內浸潤[38]或通過間質浸潤[39]，有時可出現原發病灶與被腫瘤累及的乳頭間的跳躍征象[38]，但無論哪種方式，浸潤均是在乳房內由原發腫瘤處向乳頭方向擴散，因此可能有征象提示兩者連續。有研究證實了這一現象[20,30]，并將MRI增強掃描后上出現的連接原發病灶與乳頭的強化稱為MRI 連續強化征。文獻報道中連續強化征的出現率為19.7%～30.2%不等，陽性預測值介于38.8%～96.4%之間[40-41]。Sakamoto 等[19]認為連續強化是預測乳頭受累的重要因素，并根據不同組織學類型列舉了可能出現的乳頭強化形態：如Paget 病常表現為皮膚強化或彌漫性強化、邊緣強化；導管原位癌表現為邊緣、導管周圍或線性強化。但在早期和延遲期圖像上同時評估后，只要NTD≤1 cm，任意強化方式的連續強化征與NTD的聯合診斷結果準確度都是最高的[4]。Cho 等[30]將連續強化征與單側NAC 強化、NAC異常增厚對比結合具有較高的特異度和準確度。Piato等[40]的研究證明，連續強化征與乳頭收縮聯合診斷特異度可達到97.7%；劉壯盛等[42]的前瞻性研究發現，連續強化征評價NAC侵犯的陽性預測值(75.6%)低于陰性預測值(93.4%)，并推測出現這一結果的原因是如有導管內增生性病變或導管內乳頭狀瘤時，可能出現類似連續強化征的線樣強化。

截至目前針對連續強化征的研究數量較少，原因之一可能是連續強化征的出現頻率較其他因素略低，數據樣本量偏少，但因其較高的特異性，在預測NAC 受累因素中占據重要的地位。總體來說，MRI 因其較高的空間分辨率及軟組織分辨率，在觀察如NAC 等小器官病變有其特有的優勢，因此應用最為廣泛，各類直接及間接征象及其參數研究也最為深入。

4 各影像學方式的聯合應用

Seki等[25]進一步結合鉬靶和MRI結果，提出NAC受累的臨床預測模型，將腫瘤大小≥4 cm、乳腺X 線攝影測量NTD＜1 cm、MRI 測量NTD＜1 cm、磁共振顯示乳頭強化、腫瘤位于中心位置、多中心/多灶性病變、臨床淋巴結受累這7 個預測因素分別量化為0 或1 分，通過總得分劃分為低(0～3 分)、中(4 分)、高(5～7 分)風險組，幫助外科醫生能夠迅速評估NSM 的可行性。這一研究綜合了臨床體征、乳腺X 線攝影及MRI 參數，所需要的數據在臨床中也較容易獲得，能夠有效引導術前臨床決策。

NSM能夠明顯提高患者術后生活質量，越來越受到術者及患者的歡迎，術前明確NAC 受累風險是關鍵問題，影像評估成為擬行NSM 患者重要的評估方式之一。目前的研究多集中于常規影像方法及序列，且多為回顧性研究，隨著影像技術的發展，如擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)[43]、擴散峰度成像、體素內不相干運動等序列可能提供更多信息，尤其DWI 已成為乳腺磁共振預測腫物良惡性的常用參數，能否將小視野掃描應用于NAC 受累可能是未來的一個研究方向。盡管如此，僅通過影像仍是不夠的，臨床資料如乳頭異常臨床表現、年齡、病理組織學特點、淋巴結狀態及淋巴管浸潤，ER、PR 及HER-2 表達，BRCA 基因突變等[44]對NAC 受累的影響也是需要考慮的重要因素，合理結合影像與臨床信息有助于為患者提供最優治療方案。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。