驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素及風險列線圖預測模型的建立

于夏 王蕾 高雅 謝朝霞 李鴿

（空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院兒科病區(qū)，陜西西安 710038）

驚厥是由于腦神經元一過性同步放電而導致的全身或局部隨意肌不可控制性抽搐或肌張力改變［1］，是兒科最常見的急癥之一［2］。兒童驚厥的治療原則為病因治療和止驚治療，其中止驚治療主要是通過應用鎮(zhèn)靜催眠藥物達到抗驚厥的療效［3］。有研究表明，鎮(zhèn)靜狀態(tài)下，譫妄的發(fā)生率顯著升高［4］，而譫妄發(fā)作不僅不利于驚厥患兒神經功能的恢復，還會導致墜床等不良事件的發(fā)生［5-6］。因此，評估驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，并對高風險患兒進行預防性干預至關重要。目前，驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素尚不清楚。本研究對驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生情況進行調查，并基于危險因素的分析建立驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生風險的列線圖預測模型，以期為驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生風險的評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性納入2020年8月—2022年1月在空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院住院治療的驚厥患兒為研究對象。納入標準：（1）年齡3~15歲；（2）符合兒童驚厥診斷標準［2］；（3）患兒家屬知情，同意參與研究，并簽署知情同意書。排除標準：（1）顱內出血、損傷或占位所致驚厥；（2）驚厥治療藥物過敏；（3）罹患精神疾病或存在行為問題。本研究已通過我院倫理委員會審核通過（TDLL-第202203-12號）。

樣本量計算：（1）建模組：按照觀察性研究估計總體率所需樣本量的計算公式［7］確定建模組樣本量：n=（Zα/2）2×P×（1-P）/δ2，其中置信區(qū)間1-α取95%置信區(qū)間，即α=0.05，對應的Zα/2=1.96；P為總體率，由于缺少驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生率的報道，根據數學運算法則，當P越接近于0.5時，P×（1-P）越大，故此處P設為0.5；容許誤差δ一般取10%。考慮可能存在20%的脫落率，建模組樣本量應高于121例，實際建模組納入245例。（2）驗證組：按照建模組∶驗證組7∶3的比例，確定驗證組樣本量應高于103例，實際驗證組納入128例。本研究實際共納入373例樣本，其中男177例（47.5%），女196例（52.5%）；年齡3~12歲，平均（5.1±2.3）歲；感染性驚厥168例（45.0%），非感染性驚厥205例（55.0%）。

1.2 研究工具

（1）鎮(zhèn)靜后譫妄危險因素問卷。參考既往相關文獻［8-15］編制問卷。調查內容包括：性別、年齡、是否合并感染、是否有認知功能障礙、是否發(fā)育遲緩、是否入住兒童重癥監(jiān)護病房（pediatric intensive care unit，PICU）、是否應用苯二氮?類藥物、是否應用類固醇藥物、是否機械通氣、是否有身體約束、驚厥發(fā)作次數、是否有驚厥持續(xù)狀態(tài)史、是否有譫妄發(fā)作史。

（2）康奈爾兒童譫妄量表（Cornell Assessment of Pediatric Delirium）。由Silver等［16］于2012年編制，何珊等［17］于2019年漢化，適用于各年齡段兒童譫妄的評估：對于年齡>2歲的患兒，僅需用主表進行評估；對于年齡≤2歲的患兒，還需借助參考表進行輔助評估。主表包括8個條目，采用5級評分法，“從不”=0分，“極少”=1分，“有時”=2分，“經常”=3分，“一直”=4分，其中第1~4條目反向計分，總分>10分可判定患兒存在譫妄。

1.3 資料收集方法

在患兒入院后，由管床護士采用鎮(zhèn)靜后譫妄危險因素問卷收集部分危險因素信息；在患兒驚厥發(fā)作鎮(zhèn)靜治療后，由管床護士采用康奈爾兒童譫妄量表評估患兒是否發(fā)生譫妄，并繼續(xù)補充完善鎮(zhèn)靜后譫妄危險因素問卷相關內容。由于危險因素內容涉及患兒治療方案和疾病進展等內容，故對于多次譫妄發(fā)作的患兒，資料收集以其住院期間最后一次譫妄發(fā)作為主。建模組資料用于建立驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型、模型內部驗證和臨床凈收益分析；驗證組資料用于模型外部驗證。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件和R 3.5.3軟件對數據進行統(tǒng)計學分析和處理。計量資料采用均數±標準差（±s）表示；計數資料采用頻數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗（含校正卡方檢驗）。采用多因素logistic回歸分析進行驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄影響因素的分析。采用rms包建立列線圖預測模型，采用rms包Bootstrap法重復采樣1 000次建立校準曲線，采用pROC包建立受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，采用rmda包建立決策曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生情況

373例驚厥患兒中，有83例患兒在鎮(zhèn)靜后發(fā)生譫妄（22.3%），其中建模組53例（21.6%，53/245），驗證組30例（23.4%，30/128）。2組譫妄的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.158，P=0.691）。

2.2 建模組與驗證組患兒資料均衡性比較

建模組與驗證組各項資料比較的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 建模組與驗證組患兒資料均衡性比較 ［例（%）］

表1（續(xù)）

2.3 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的單因素分析

對建模組患兒資料行單因素分析，結果顯示：未發(fā)生譫妄患兒與發(fā)生譫妄患兒年齡、是否合并感染、是否入住PICU、是否應用苯二氮?類藥物、是否機械通氣、是否有驚厥持續(xù)狀態(tài)史、是否有譫妄發(fā)作史等指標的比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而2組其他指標的比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的單因素分析［例（%）］

2.4 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的多因素logistic回歸分析

以是否發(fā)生譫妄為因變量，將上述單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量。對建模組患兒資料行多因素logistic回歸分析，結果顯示：年齡>5歲是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄的保護因素（OR=0.401），合并感染（OR=3.020）、入住PICU（OR=3.126）、應用苯二氮?類藥物（OR=5.219）、驚厥持續(xù)狀態(tài)史（OR=2.623）、譫妄發(fā)作史（OR=3.119）是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素（P<0.05）。見表3。

表3 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的多因素logistic回歸分析結果

表2（續(xù)）

2.5 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型的建立

以年齡、是否合并感染、是否入住PICU、是否應用苯二氮?類藥物、是否有驚厥持續(xù)狀態(tài)史、是否有譫妄發(fā)作史等6項多因素logistic回歸分析有統(tǒng)計學意義的因素為預測因子，建立驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型（圖1）。該模型H-L偏差度檢驗顯示出較好的擬合度（χ2=9.494，P=0.302）。該列線圖根據變量進行賦分，每個變量2個賦值點分別對應“0分”和“得分”，將各變量的得分相加，得到總分，即可得出患兒發(fā)生譫妄的預測概率。例如，某驚厥鎮(zhèn)靜患兒，年齡4歲（55分），合并了感染（67分），入住PICU（69分），應用了苯二氮卓類藥物（100分），有驚厥持續(xù)狀態(tài)史（58分），有譫妄發(fā)作史（69分），其總分為418分，對應的譫妄風險高于0.8，屬于高風險患兒。

圖1 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型

2.6 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型的驗證

（1）對建模組資料行內部驗證：校準曲線分析顯示，實際值與預測值間的平均絕對誤差為0.030，顯示了較好的預測效能，見圖2A；ROC曲線分析顯示，ROC曲線下面積為0.777（95%CI：0.710~0.843），見圖3A。

（2）對驗證組資料行外部驗證：校準曲線分析顯示，實際值與預測值間的平均絕對誤差為0.018，顯示了較好的預測效能，見圖2B；ROC曲線分析顯示，ROC曲線下面積為0.775（95%CI：0.687~0.863），見圖3B。

圖2 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型驗證校準曲線

圖3 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型驗證ROC曲線

2.7 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型的臨床凈收益分析

以建模組資料對驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型行決策曲線分析，結果顯示，當預測風險閾值>0.01時，模型提供顯著標準臨床凈收益，見圖4。

圖4 驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型決策曲線

3 討論

本研究顯示，驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生率為22.3%，與既往報道的兒童譫妄5%~57%的發(fā)生率相比［9，18-19］，處于中等水平。

本研究多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡>5歲是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄的保護因素，與Norman等［20］的報道一致。處于發(fā)育期的兒童中樞神經系統(tǒng)容易受損，且年齡越小的驚厥患兒中樞神經系統(tǒng)發(fā)育越不完善，對疾病、陌生環(huán)境等刺激更為敏感，故其發(fā)生譫妄的風險也更高［11］。有研究表明，重癥監(jiān)護病房2歲以下患兒和2~5歲患兒譫妄的發(fā)生率分別為56%和35%［21］。

本研究多因素logistic回歸分析顯示以下5個因素為驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素：（1）感染是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，與Mattison［22］的報道相似。兒童驚厥按病因分為感染性和非感染性兩類，以感染性為主［2］。有研究指出，感染所誘發(fā)的系統(tǒng)性炎癥會導致中樞神經系統(tǒng)細胞因子的釋放增加，造成神經元的損傷和神經突觸的功能障礙，進而誘發(fā)癲癇［23］。（2）入住PICU是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，與Ricardo等［12］的研究一致。入住PICU后，與家長的分離會導致驚厥患兒適應障礙，造成其不安全感的產生和精神情緒的改變［12］；PICU儀器運行、醫(yī)護人員交流、其他患兒哭鬧等噪聲，以及光線等環(huán)境因素會導致驚厥患兒睡眠-覺醒周期的改變和睡眠不足，造成譫妄發(fā)生風險增高［8，24］。（3）應用苯二氮?類藥物是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，與Mody等［25］的報道一致。以地西泮、咪達唑侖等為代表的苯二氮?類藥物是驚厥治療的一線用藥［26］，但已有研究證實，苯二氮?類藥物可影響睡眠周期、降低睡眠效率，增加患兒譫妄的風險［27］。（4）驚厥持續(xù)狀態(tài)史是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素。驚厥持續(xù)狀態(tài)是指2次及以上的驚厥反復發(fā)作，且發(fā)作間期未完全恢復意識，或單次驚厥發(fā)作持續(xù)超過30 min［28］。驚厥持續(xù)狀態(tài)會導致血腦屏障破壞、中樞神經系統(tǒng)神經元死亡和神經網絡的改變［29］，從而造成患兒譫妄發(fā)生風險增高。（5）譫妄發(fā)作史是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的危險因素，與以往研究結果一致［30-31］。譫妄是一種急性腦功能障礙，而有譫妄發(fā)作史的患兒可能存在更多的遺傳上或生理上的易感因素［30-31］，故其再發(fā)譫妄的風險也更高。

本研究結果顯示，驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型H-L偏差度檢驗顯示模型實際風險與預測風險間的差異無統(tǒng)計學意義，說明模型擬合度較好［32］。模型內、外部驗證中，校準曲線實際值與預測值間的平均絕對誤差分別為0.030和0.018，說明模型準確度較高［33］；ROC曲線下面積分別為0.777和0.775，高于0.7，說明模型區(qū)分度較好［7］。決策曲線分析中，當預測風險閾值>0.01時，模型即提供顯著臨床凈收益，說明模型的臨床應用價值較高［34］。列線圖將復雜的回歸方程轉變成簡單且可視化的圖形，使預測模型的結果更具有可讀性，方便醫(yī)護人員對驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生風險進行評估，具有較高的臨床應用價值。

綜上所述，本研究顯示：驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生率為22.3%；年齡>5歲是驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄發(fā)生的保護因素，而合并感染、入住PICU、應用苯二氮?類藥物、驚厥持續(xù)狀態(tài)史、譫妄發(fā)作史是危險因素；基于上述因素建立的驚厥患兒鎮(zhèn)靜后譫妄風險列線圖預測模型具有較高的準確度、區(qū)分度和臨床應用價值。研究樣本來源為單中心為本研究的局限性，有待多中心、大樣本研究對模型的科學性和實用性進行進一步檢驗。