《國際指南：靜脈注射免疫球蛋白在治療Rh和ABO新生兒溶血病中的作用》解讀

黃方俊 何洋 唐軍 張萌 陳劍 母得志

（1.四川大學華西第二醫院兒科/出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川成都 610041；2.四川大學華西第二醫院檢驗科，四川成都 610041）

1 指南解讀背景

新生兒溶血病（haemolytic disease of the newborn，HDN）系母嬰血型不合引起的胎兒或新生兒同族免疫性溶血性疾病，以Rh和ABO血型不合引起的HDN（即Rh-HDN和ABO-HDN）最為常見［1］。隨著抗D免疫球蛋白的應用，Rh-HDN中最常見的RhD型發病率由16%下降至約2%［2-4］，ABO-HDN發病率約為20%［5］。HDN臨床主要表現為黃疸、貧血、水腫等，嚴重者可出現膽紅素腦病，甚至死亡［6］。及時有效的強光療（phototherapy，PT）或換血（exchange transfusion，ET）治療可減少新生兒高膽紅素血癥神經功能障礙的發生，但仍存在部分患兒在治療期間發生再溶血［7］。目前，全球多個新生兒高膽紅素血癥指南均提出靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）可作為延遲或避免HDN患兒ET的輔助療法［8］。《國際指南：靜脈注射免疫球蛋白在治療Rh和ABO新生兒溶血病中的作用》［9］就IVIG對于治療HDN的安全性及有效性進行了推薦，并提供了循證證據。本文對該指南進行解讀，擬為國內同行提供參考。本指南解讀由新生兒科醫生、檢驗科輸血科專家、統計學人員組成的研究團隊完成，參與指南解讀人員不存在任何與原指南的利益沖突。指南解讀參照我國《指南解讀類文獻報告規范的制訂指南（RIGHT for INT）》［10］進行。

2 指南制訂背景

《國際指南：靜脈注射免疫球蛋白在治療Rh和ABO新生兒溶血病中的作用》通過提出問題，全面檢索數據庫、分析和評價研究證據，征求各方意見并充分討論達成共識后形成，為指導臨床兒科醫生用IVIG治療HDN提供循證依據，但臨床醫生應根據患兒具體情況做出最終決定。該指南于2022年3月16日發表于《英國血液學雜志》［9］。該指南的適用人群為診斷或有HDN風險的新生兒，目標人群為醫務工作者，主要根據患兒使用IVIG的利弊風險進行相關推薦，適用于所有衛生醫療機構和社區。該指南聲明，在制訂過程中僅受到了加拿大血液協會資助，沒有接受其他商業機構的資助，所有作者均無財務及知識利益沖突。

3 指南制訂方法

該指南主要由國外血液學家、新生兒科醫生和輸血科專家組成的國際專家小組編寫，包括4名主要參與設計研究、全文篩選、數據提取、評估偏倚風險和文本起草的專家和17名協同專家。該指南國際專家小組通過系統檢索1946~2021年在MEDLINE、Embase、NHS經濟評估數據庫、衛生技術評估庫和Cochrane臨床試驗、系統評價數據庫發表的文獻進行撰寫。文獻納入標準為：（1）實施同行評審；（2）至少有5名新生兒已診斷HDN或有HDN風險；（3）比較以下2種干預措施：PT聯合IVIG治療或ET聯合IVIG治療；（4）報告以下結果之一：膽紅素水平、貧血情況、紅細胞輸血頻率、神經認知預后或病死率；（5）隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或比較試驗；（6）語言為英語。該指南采用的證據等級分為高、中、低和極低。推薦強度分為強或弱。通過小組討論解決意見分歧，如果無法解決，超過一半人同意某項分歧時，即服從大多數。該指南將在出版后每2年進行一次修訂。

4 指南推薦意見及其相關內容

該指南共形成了2條推薦意見，現就該指南的推薦意見進行解讀。

推薦1：對于Rh-HDN患兒不推薦常規使用IVIG來減少對ET的需求（低等級證據，弱推薦）。

推薦說明：該指南制訂專家小組總結了符合納入標準的系統評價和RCT結果，其中存在高偏倚風險的Cochrane系統評價（n=371）將PT治療組、PT聯合IVIG治療組進行比較，顯示IVIG治療可以使ET頻次減少、生后第1周及之后的輸血需求減少，降低了膽紅素峰值，縮短了PT的持續時間［11］。但低偏倚風險的3項RCT（n=190）認為在使用ET頻次或其他次要結果方面（如紅細胞輸血需求、膽紅素水平、貧血和住院時間），PT組和PT聯合IVIG組間差異無統計學意義［12］。同時指南提出，現有研究中PT、ET適應證未詳細說明，相關定義指標不明確，如貧血、輸血閾值、出院標準等［13-14］，故該指南不推薦常規使用IVIG來減少Rh-HDN患兒對ET的需求，這一觀點也適用于其他非ABO抗體（例如Rhc、K、Jka）相關的HDN。

推薦2：對于ABO-HDN患兒不推薦常規使用IVIG來減少對ET的需求（極低等級證據，弱推薦）。

推薦說明：基于母體與胎兒之間ABO抗體免疫性特點、ABO-HDN的低發病率及臨床表現，以及現階段缺乏IVIG用于ABO-HDN具體情況的高質量研究，指南小組納入的5項RCT（n=350）提示IVIG可減少ET頻次、血清膽紅素峰值、PT持續時間和住院時間，但并未減少再次輸血的需求，而且納入的研究具有高偏倚風險，樣本量小，且存在顯著的異質性［12］。2項回顧性研究發現在試驗組與對照組間膽紅素、血紅蛋白或PT持續時間差異無統計學意義［15-16］。故該指南不推薦常規使用IVIG來減少ABO-HDN患兒對ET的需求。

該指南還提出了以下補充說明：在合并嚴重高膽紅素血癥急需ET，或ET不能立即實施的情況下使用IVIG的作用尚不清楚。

指南中提到，在有能力獲得ET前，高膽紅素血癥的一線治療方案仍是強PT［17］。但針對強PT無效、嚴重高膽紅素血癥急需ET但不能立即實施ET的這一患兒群體，雖目前有各種治療建議提出，但均無循證依據，故到目前為止并未達成共識。該指南尚無循證證據推薦在PT無效且急需ET的患兒中使用IVIG。

5 指南的優勢及局限性

優勢：該指南為首次制定的關于IVIG在治療Rh-HDN和ABO-HDN中的使用指南，為廣大臨床兒科醫生使用IVIG治療HDN提供循證參考。該指南有一些重要的優點，如系統檢索、多學科合作、嚴謹的統計學方法及采用證據推薦分級評估、制定與評價（Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法［18］評價證據質量，證據等級定義見表1。推薦強度分為2類：（1）強推薦：指明確顯示干預措施利大于弊或弊大于利；（2）弱推薦：指該干預措施利弊不確定或無論質量高低的證據均顯示利弊相當。

表1 GRADE分級

局限性：（1）納入的現有研究證據等級不高，樣本量小且有異質性，研究實施中沒有明確的臨床定義，如強PT適應證、ET應用標準、貧血、輸血前血紅蛋白閾值等定義，且高偏倚風險與低偏倚風險研究結論有一定差異，現階段缺乏高質量的研究；（2）指南制訂專家主要來自歐美地區，缺乏發展中專家參與，使該指南在發展中國家的適用性有所欠缺；（3）缺少對指南計劃書的公開與授權發布（本文作者未檢索到），可能影響指南制訂過程的透明性和結果的可信度。

6 對我國指南制訂和臨床研究的意義

該指南可作為目前我國臨床醫師對Rh-HDN和ABO-HDN患兒使用IVIG臨床決策時的參考依據，以及我國制訂Rh-HDN和ABO-HDN患兒IVIG使用指南的基礎。IVIG治療HDN仍有許多問題，如適應證的選擇、多中心大樣本的追蹤隨訪及遠期療效評價、并發癥，特別是IVIG使用利弊風險等尚需總結、評價和進一步深入研究。

7 指南傳播與實施

為了推廣對IVIG應用于Rh-HDN和ABO-HDN循證證據的了解，我們建議可通過學術期刊、微信公眾號、手機應用程序等媒體及學術講座等形式進行推廣，并附上指南解讀供大家參考。

8 指南報告質量評價

本研究團隊采用RIGHT清單［19］對該指南進行快速評價，顯示該指南報告比較規范和完善。詳細清單情況見表2。

表2 RIGHT清單報告

9 討論

本研究團隊系統檢索了目前國際上新生兒高膽紅素血癥指南中對于HDN患兒使用IVIG的推薦意見［8］：美國、英國、中國等8個國家指南均推薦使用IVIG［17，20-28］，澳大利亞、馬來西亞的指南不推薦使用IVIG［27-28］（表3），挪威及瑞士的指南未涉及IVIG在HDN中的使用［29-30］。在上述8個推薦使用IVIG的指南中，大多數指南均推薦在一定條件下使用IVIG，如PT后血清總膽紅素仍上升、總膽紅素在ET閾值以下2~3 mg/dL或已達ET閾值等，而中國的指南認為確診HDN即可使用。本文解讀的《國際指南：靜脈注射免疫球蛋白在治療Rh和ABO新生兒溶血病中的作用》［9］提出，IVIG不應常規應用于Rh-HDN和ABO-HDN。這些指南推薦意見的不同可能與各指南當時納入的原始研究、評價方式不同有關。

表3 各國新生兒高膽紅素血癥指南對HDN患兒使用IVIG的推薦情況

因可能存在的風險，使用IVIG需權衡利弊。IVIG為分餾后血液制品，雖然分餾可以使病毒滅活，但病毒傳播的風險并非可以完全忽略不計。兒童輸注IVIG后可能出現即刻（10%）和延遲（41%）的不良事件［31］，包括惡心、嘔吐、偏頭痛、無菌性腦膜炎等［32］。對于新生兒這一群體，不良事件報告有限，包括呼吸暫停［33］、再溶血［34］和高發生率的壞死性小腸結腸炎［35］。所以，綜合比較各國指南，雖然中國HDN指南對IVIG使用持較積極態度，但仍需密切監測使用過程中所存在的風險。

《國際指南：靜脈注射免疫球蛋白在治療Rh和ABO新生兒溶血病中的作用》［9］的發布對HDN患兒IVIG的使用提供了新的循證參考，對規范HDN治療具有重要意義。該指南依據嚴謹的制訂方法，系統檢索、多學科合作、采用嚴謹的統計學方法及GRADE方法評價證據質量，得出最終推薦意見：IVIG不應常規應用于Rh-HDN和ABO-HDN以減少ET，且在合并嚴重高膽紅素血癥（接近或超過ET閾值）或無法實施ET時，其最佳使用時機尚不明確。該指南報告完善規范。

但由于目前證據有限，該指南納入研究證據等級不高，推薦強度均為弱推薦，且缺乏發展中國家專家參與，雖目前多數國家相關指南對IVIG的使用持較積極態度，但仍存在分歧，在將來的研究中應進一步標準化PT、ET等相關指標，積極組織國內學者開展高質量臨床多中心RCT。在臨床實踐中，我們應充分結合指南、臨床實際情況，并考慮患兒家屬意見，進行個體化處理，避免IVIG濫用。期待未來有更多高質量的循證證據以進一步推進我國相關指南的更新與發展。