沙庫巴曲纈沙坦治療急性失代償射血分數降低心力衰竭患者的有效性和安全性*

何云 李小紅 張燕 肖慶 楊小玲 丁娟 陳國柱 周音頻 吳鳳

(1.重慶康華眾聯心血管病醫院心內科，重慶 400025；2.重慶陸軍軍醫大學新橋醫院腫瘤科，重慶，400037；3.重慶醫科大學第二附屬醫院心血管內科，重慶 400010；4.重慶涪陵中心醫院心血管內科，重慶 408099；5.重慶市南川宏仁醫院心血管內科，重慶 408499)

心力衰竭(Heart failure, HF)的預防和治療是全球性難題，該病以高發病率、高病死率、高住院率和生活質量差為臨床特點。血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin receptor blocker, ARB)、β-受體阻斷劑和鹽皮質激素可有效降低射血分數降低心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)心源性死亡和HF住院率[1-4]。ACEI/ARB、β-受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑被指南推薦為抗HF治療的“金三角”[5]。然而，HF患者的預后極差，住院期間、1月、1年及5年病死率分別為4.1%、10.4%、22.0%和42.3%[6]。里程碑PARADIGM-HF研究顯示沙庫巴曲纈沙坦(Sacubitril/Valsartan，S/V)可有效降低慢性穩定性的門診HFrEF患者的住院率和病死率[7]。PIONEER-HF研究進一步證實了急性失代償心力衰竭(Acute decompensated heart failure, ADHF)住院HFrEF患者血流動力學“穩定”后，S/V治療組的時間-平均N端腦肽前體(NT-proBNP)水平降低顯著大于依那普利治療組，為S/V改善ADHF患者預后奠定了基礎[8]。國內外指南一致推薦了S/V應用于 HFrEF患者的治療[9-10]。但臨床實踐中對ADHF患者啟動S/V的安全性和有效性尚缺乏，本研究擬定采用前瞻性非隨機對照試驗方法，以臨床實踐中合并復雜的伴隨疾病和用藥背景的ADHF住院患者為研究對象，探索較ACEI/ARB，S/V治療射血分數降低ADHF患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料 研究對象為ADHF的HFrEF住院患者，按照納入排除標準連續納入2018年5月～2019年10月4個研究中心心血管內科的病例，篩選期為入院后1～7 d，入院后24 h內完善左室射血分數(Left ventricular ejection fraction, LVEF)、NT-proBNP、電解質、肝腎功能等相關檢查化驗。研究中心包括重慶醫科大學第二附屬醫院、重慶康華眾聯心血管病醫院、重慶市涪陵中心醫院和重慶市南川宏仁醫院。研究方法采用非隨機、多中心、前瞻性、傾向性匹配試驗方案，對數據分析者和終點事件裁決者采用盲法。根據臨床處方信息分為S/V組和ACEI/ARB組。此外，根據目前HF指南的推薦，患者將繼續接受最佳的標準抗HF背景治療(包括β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和利尿劑等)。觀察組使用S/V(北京諾華制藥有限公司)，對照組ACEI/ARB藥物為目前HF指南推薦的常規用藥。為減少血管性水腫發生的風險，對正在使用ACEI的患者轉換為S/V治療，須在停止ACEI治療至少36 h后啟動S/V。

1.2 納入、排除標準和定義 納入標準：①住院期間臨床診斷為ADHF。②年齡≥18歲，性別不限。③LVEF≤40.0%(如果在篩選時未進行評估，則在參考過去12個月內檢測值≤40.0%)。④NT-proBNP≥1600 pg/mL，如NT-proBNP不符合此項標準，則需要滿足主要診斷為ADHF，臨床表現包括水鈉潴留的體征和癥狀，并排除非心臟原因導致呼吸困難。⑤NYHA心功能為II-IV級。⑥患者均知情并簽署知情同意書。排除標準：①對ACEI/ARB或腦啡肽酶抑制劑中的任何一種或化學分類相似的藥物有過敏史，已知或懷疑有研究藥物其它禁忌癥。②癥狀性低血壓。③嚴重肝腎功能衰竭。④血清鉀>5.4 mmol/L。⑤急性心肌梗死、病毒性心肌炎急性期、肥厚梗阻性心肌病和未治療的先天性心臟病。⑥計劃3個月內行經皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術、CRT、ICD或者其它非心臟大手術。⑦嚴重竇性心動過緩或房室傳導阻滯未行永久性人工心臟起搏器植入。⑧二尖瓣、肺動脈瓣或主動脈瓣明顯狹窄。⑨研究者認為不適合參與本研究的其它情況。相關定義：①腎功能損傷：隨訪時血清肌酐較基線至少升高0.5 mg/dL(≥ 44 μmol/L)或eGFR>25.0%。②心源性死亡：由惡性心律失常、心肌梗死、心源性休克、急性左心功能衰竭等心臟原因引起的死亡，無法記錄到相關信息的突然死亡歸類于為心源性死亡。本研究獲重慶康華眾聯心血管醫院倫理委員會批準(CQKHZL 2019014)。

1.3 隨訪方法 所有患者出院時進行出院前宣教，出院后由主管醫生指導患者監測并記錄心率、血壓和按照要求規律服藥。詳細告知患者高鉀血癥、肝腎功能衰竭、血管神經性水腫、低血壓等可能出現的臨床表現。所有患者通過以下一種或者多種方式隨訪：再次住院、門診就診、電話聯系或者微信平臺。患者應在規定的日期或者盡可能接近的日期參加所有訪視。患者可因任何原因隨時自愿中止研究治療，但研究治療中止不等于退出研究，鼓勵停用研究藥物的患者參加方案規定的所有研究訪視。鼓勵患者到門診訪視并完成相關安全性指標檢測，未能或者拒絕返回醫院的盡量通過電話或者微信平臺獲得患者健康狀況、用藥信息、生命體征和可能出現的不良事件等。

2 結果

2.1 一般臨床資料和隨訪結果 2018年5月～2019年10月，在4個研究中心的HF患者，758例LVEF≤40.0%的ADHF患者，NYHA心功能分級為 II、III或IV級。127例患者不符合入選標準，631例患者中314 接受了S/V治療，317 例患者接受了ACEI/ARB治療。采用傾向性評分匹配后兩組均納入251例患者資料進行數據統計分析。S/V組院內起始劑量為12.5～50 mg，每日2次；隨訪至出院90 d時，S/V組最終靶劑量為(79.9±22.11)mg，每日2次。隨訪至12個月時 S/V組和ACEI/ARB組失訪分別14例(5.6%)和15例(6.0%)。兩組患者采用傾向性匹配前后的年齡、性別、個人史、病史、臨床診斷、HF特點和臨床用藥等情況見表1。

2.2 兩組隨訪12個月S/V組和ACEI/ARB組的有效性終點比較 ①主要有效性終點：S/V治療組和ACEI/ARB組心血管死亡和HF再住院發生率分別為23.5%和32.3%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，其中心血管死亡發生率分別為4.8%和10.4%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，HF再住院發生率分別為18.7%和21.9%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。②次要療效終點：全因死亡和全因再次住院發生率分別為35.1%和38.2%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，其中全因死亡發生率分別為4.8%和11.6%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，全因再住院發生率分別為30.3%和26.7%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組隨訪12個月S/V組和ACEI/ARB組的安全性終點比較 S/V組和ACEI/ARB組隨訪1年內安全性終點事件相似，其中腎功能損傷發生率分別為13.2%和14.3%，高鉀血癥發生率分別為3.2%和2.8%，癥狀性低血壓發生率分別為10.0%和7.6%，咳嗽發生率分別為6.4%和8.4%，兩組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)(表3)。兩組患者均未發生血管神經性水腫。

3 討論

TRANSITION系列研究納入ADHF“穩定”后患者，S/V可顯著降低NT-proBNP水平，顯著改善NYHA心功能分級和臨床狀態[11]。PIONEER-HF亞組

表1 傾向性匹配前后基線資料比較

表2 S/V組和ACEI/ARB組隨訪12個月終點事件差異[n(×10-2)]

表3 S/V組和ACEI/ARB組安全性終點事件差異[n(×10-2)]

分析顯示無論是新診斷HF還是慢性HF急性加重的住院患者，都應該早期以S/V為基礎治療，與其他標準抗HF藥物一起構成HF治療的基石方案[12]。隨后的研究發現PIONEER-HF入選的和臨床實踐中的HF患者一般特征大致相同，表明PIONEER-HF研究的結果具有普遍性，在一定程度上說明臨床實踐中患者用藥的安全性和有效性[13]。與既往研究不同的是，本研究以臨床實踐中的ADHF患者為研究對象，此類患者合并更復雜的伴隨疾病和藥物治療背景，且以反映主要預后指標的心源性死亡和HF再住院為終點事件，評估了S/V較ACEI/ARB的優越性，進一步對ADHF患者盡早啟動S/V的有效性和安全性提供了一定的證據。本研究結果顯示，在射血分數降低的ADHF住院患者中，與ACEI/ARB治療相比，S/V治療降低了射血分數降低的ADHF患者心源性死亡和HF住院復合終點事件，并且其安全性相當。住院期間開始安全啟動S/V，利用這一關鍵時間點來優化患者的HF治療，對提高藥物的處方率和藥物的滴定也有重要的臨床意義。研究顯示低劑量S/V較ACEI/ARB仍具有利作用，低劑量的治療與預后的影響和目前研究結果也具有相似性[14-15]。RAAS系統阻斷劑與改善心肌重構的作用有明顯的劑量相關性，更高靶劑量的S/V治療更能減少患者的住院率，目前的指南均推薦滴定S/V到最大耐受劑量[9,16-17]。但臨床實踐中的HF患者往往合并更復雜和嚴重的臨床狀態，本研究人群中NYHA心功能分級為III或IV級近90.0%，并且10.8%的患者收縮壓<100 mmHg，患者的心功能狀態和血壓情況明顯低于目前研究[7-8,11]，這可能是導致臨床上使用低劑量的主要原因，后期需要更多研究來證實不同劑量水平的S/V對ADHF患者安全性和有效性的影響。

在臨床實踐研究中，PARASAIL研究納入了32個研究中心的302例HFrEF患者，研究顯示S/V可改善HF患者的生活質量和提高自我評價[18]。法國真實世界研究顯示初始予以S/V治療30 d后患者NYHA心功能分級明顯改善，活動耐受力明顯提高，6 min步行距離明顯增加[19]。德國回顧性分析顯示使用S/V之前多數患者 NYHA心功能分級有惡化趨勢，持續S/V治療3個月和9個月均逆轉NYHA心功能分級，提示S/V可持續改善患者的NYHA心功能分級[20]。CHAMP-HF研究顯示S/V治療32 d就能改善患者的堪薩斯城HF調查表評分，提示S/V對顯著改善患者的癥狀和生活質量的有益作用[21]。來至臺北的回顧性分析發現S/V可以降低12個月內全因死亡、心血管死亡、HF再入院率和提高LVEF[22]。本研究及其它真實世界研究結果顯示S/V改善生活質量和預后具有一致性，并且該研究結果進一步顯示了較單獨使用ACEI/ARB相比，S/V進一步降低ADHF患者的心源性死亡和HF住院主要終點事件，對指導實踐中臨床用藥具有重要的參考價值。盡管本研究證據級別不如臨床隨機對照試驗，但真實世界研究具有良好的臨床推廣性。

4 結論

在臨床實踐中，與ACEI/ARB相比，S/V治療可降低射血分數降低的ADHF患者1年心源性死亡和心衰住院復合終點，并且其安全性相當。