替羅非班聯合DAPT在急性心肌梗死行擇期PCI患者中的應用效果

袁基科 朱洋波 沈磊 李山峰 韓永生

(中國科學技術大學附屬第一醫院急救醫學中心，安徽 合肥 230001)

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)包括ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(Non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)，常因冠狀動脈痙攣、急性冠脈阻塞引起心肌細胞的急性缺血、缺氧而致命。隨著醫學水平的突飛猛進，急診經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention，PCI)可有效拯救瀕死的心肌細胞，降低了AMI患者的死亡率。但AMI的一線治療很大程度仍然依賴于抗血小板聚集治療，雙聯抗血小板治療(Dual antiplatelet therapy，DAPT)是保證PCI有效性及安全性的關鍵[1]。目前關于血小板作用機制的研究頗多[2]，尋找更安全可靠的新型抗血小板靶點是抗血小板藥物的探索方向，因此以GPⅡb/Ⅲa受體靶點的鹽酸替羅非班問世，且已嘗試應用于AMI的治療[3]。出于從PCI患者安全性角度考慮，針對部分AMI患者可行充分藥物治療后再擇期PCI開通“罪犯血管”，當然在實際臨床中此部分AMI患者不在少數，如突發STEMI的患者ST段很快回落、NSTEMI患者胸痛癥狀很快緩解等。本研究將替羅非班聯合DAPT應用于擇期PCI的部分AMI患者中，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年6月～2020年5月中國科學技術大學附屬第一醫院收治的72例急性心肌梗死行擇期PCI的患者，隨機分為觀察組(替羅非班聯合DAPT，n=37)和對照組(普通DAPT，n=35)。納入標準：①首次發作胸痛伴肌鈣蛋白I升高，確診為AMI。②STEMI發病12 h內，但ST段回落。③STEMI發病超過12 h，胸痛癥狀緩解。④NSTEMI且胸痛癥狀能緩解。⑤確診AMI但拒絕急診PCI的患者。⑥患者及家屬已簽署治療知情同意書。排除標準：①需急診PCI的患者：STEMI伴胸痛未緩解、NSTEMI伴胸痛持續加重。②對替羅非班等本次治療藥物過敏者。③血小板減少、凝血功能異常者。④近期有活動性出血疾病。⑤合并腫瘤及嚴重慢性疾病者。本研究獲醫院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 ①對照組：所有患者收住病房后給予24 h心電血壓監護，告知病危，立即給予拜阿司匹林300 mg、替格瑞洛片180 mg負荷量一次性嚼服，次日給予拜阿司匹林口服每天1次，每次100 mg，替格瑞洛片口服每天2次，每次90 mg，低分子肝素鈉注射液根據體重(120 IU/kg/次)每12 h皮下注射1次(治療6 d)，其他常規藥物如β受體阻滯劑、鹽酸曲美他嗪、降壓降糖藥物等，再行擇期PCI治療(≤5 d)。②觀察組：在對照組的基礎上另外給予鹽酸替羅非班12.5 mg(廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20090328)先30 min內以0.4 μg/kg/min靜脈滴注，后以0.1 μg/kg/min維持，用完結束，再行擇期PCI治療(≤5 d)。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者PCI術前胸痛程度變化，通過調查問卷客觀評判患者有無胸痛癥狀。②比較兩組患者圍手術期出血情況，主要觀察鼻出血、牙齦出血、皮膚出血、黑便等。③記錄兩組患者PCI術后1月內心臟不良事件發生率，主要包括心律失常、猝死、再梗死、嚴重心衰(NYHA 3或4級)。④評估兩組患者支架釋放前、支架釋放后的冠脈TIMI血流分級結果。⑤比較兩組患者PCI術前及PCI術后1月的不同罪犯血管分組的心臟射血分數(LVEF)情況。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組中男女比例為26∶11，年齡41～68歲，平均(55.67±2.21)歲。對照組中男女比例為23∶12，年齡43～71歲，平均(57.15±2.19)歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者PCI術前的胸痛癥狀比較 觀察組中無胸痛患者比率(94.6%)明顯高于對照組(77.1%)，差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。觀察組中出現胸痛癥狀均在替羅非班用盡后，其中1例持續胸痛難以緩解而急診PCI，對照組中有2例患者持續胸痛未緩解行急診PCI。

表1 兩組患者胸痛癥狀比較[n(×10-2)]

2.3 兩組患者圍手術期出血情況比較 觀察組的圍手術期出血發生率(5.4%)與對照組(2.8%)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍手術期出血發生率比較[n(×10-2)]

2.4 兩組患者PCI術后1月的心臟不良事件比較 觀察組的心臟不良事件發生率(10.8%)明顯低于對照組(31.4%)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者心臟不良事件情況比較[n(×10-2)]

2.5 兩組患者的TIMI血流情況比較 支架釋放前觀察組獲得血流TIMI3級人數占比與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；支架釋放后觀察組獲得血流TIMI3級人數占比與對照組對比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者冠脈TIMI血流分級比較[n(×10-2)]

2.6 兩組患者PCI術前及術后1月相同罪犯血管的心臟LVEF值比較 按LAD(左前降支)、LCX(左回旋支)、RCA(右冠)罪犯血管分組，其中LAD分組中有觀察組18人和對照組15人，LCX分組中有觀察組9人和對照組8人，RCA分組中有觀察組10人和對照組12人。對比PCI術前及術后1月各組患者的LVEF值，結果顯示，PCI前在各罪犯血管分組中觀察組和對照組的LVEF均無明顯差異(P>0.05)；PCI后在LAD組、LCX組中觀察組的LVEF值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，RCA組中觀察組與對照組LVEF值均無明顯差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者相同罪犯血管的LVEF情況比較

3 討論

AMI是心肌急性的缺血性壞死，常因冠狀動脈血管阻塞引起，由于冠脈血栓阻塞的位置、時間、血流及心肌梗死范圍的差異性，AMI的心電圖表現呈ST段抬高的STEMI和非ST段抬高的NSTEMI類型，ST段抬高是對應缺血區域心肌細胞受損后動作電位異常引起，ST段的變化意義是反應心肌缺血改善程度[4]。從1977年的PTCA技術問世以來，經過多年的醫療探索，PCI技術逐漸成熟，成為AMI患者的轉折性治療。PCI解除了患者的冠脈梗阻風險，心肌細胞及時得到了再灌注，使AMI的存活率明顯增加[5]。對于時間窗內的胸痛持續存在的急性期STEMI及胸痛持續惡化的NSTEMI，此類患者是急診PCI的最大獲益者，同時也是循證醫學推薦證據[6]。然而隨著PCI手段的廣泛推廣，急診PCI術中、術后的高危風險也開始被人關注[7]，其中以心律失常、心力衰竭是最為常見的心血管事件[8]。擇期PCI的概念即在AMI發生數天后，對藥物治療后再通但仍殘留狹窄或閉塞的相關冠脈行PCI，目前擇期PCI與急診PCI的效益對比研究也越來越多。徐臘生等[9]研究表明，在老年心肌梗死患者中，擇期PCI的并發癥及心腦血管不良事件顯著低于急診PCI。國外也有報道[10-11]，對年齡偏大的AMI患者行擇期PCI治療是安全而有效的。而在實際臨床上AMI發病過程的多樣性、多因性使得AMI的治療選擇變得復雜多變。有調查研究顯示歐美國家STEMI患者接受急診PCI的比例是70%～90%，而我國不足5%[12]。這和國內現有的醫療技術和環境是分不開的，比如縣級醫院PCI條件落后、地域轉運能力不足，甚至存在患者缺乏對疾病的認知而拒絕急診PCI。種種被動的限制因素嚴重影響了AMI患者的治療，胸痛發病超過12 h的STEMI是否完全需要按照指南行急診PCI存在爭議，尤其是對于STEMI的心電圖提示ST段已回落或ST段雖未回落但胸痛癥狀已緩解的患者，同樣對于NSTEMI伴胸痛可緩解的患者。本研究的主旨即是針對此類AMI人群，可以選擇擇期PCI，并對擇期PCI的安全性和有效性做了分析研究。無論急診PCI或擇期PCI，都必須在充分抗血小板聚集的基礎上，血小板抑制劑降低了血管栓塞發生率[13]，保證了整個PCI過程的安全性和有效性。研究表明[14]，抗血小板治療可減輕血栓負荷，顯著降低支架內血栓事件，明顯改善AMI患者的預后，因為梗死后血管的開通也可能發生慢復流、無復流、微循環栓塞而導致缺血心肌灌注仍未恢復[15]。尤其對于失去急診PCI指征的患者，在擇期PCI時間窗內的抗血小板聚集治療愈加關鍵，傳統的以拜阿司匹林、替格瑞洛組合的DAPT成為指南推薦方案，能否通過強化抗血小板藥物治療給AMI患者帶來良效是臨床研究重點。

本研究結果顯示，觀察組的胸痛患者數明顯少于對照組，提示聯合替羅非班的抗血小板凝聚作用讓病變血管血流改善或再通，沒有發生更加嚴重的栓塞事件。替羅非班能夠特異性的選擇抑制纖維蛋白原，避免過度激活血小板造成血管內皮損傷[16]，改善冠脈微循環和促進心肌灌注，從而有效的緩解胸痛。本研究結果還表明替羅非班并不會增加出血風險，安全性得到了認證，使用替羅非班的觀察組心臟不良事件發生率顯著低于對照組，兩組比較有統計學意義(P<0.05)。這與之前報道的結果相似[17]，替羅非班聯合DAPT及依諾肝素應用于AMI的治療，在抗凝抗缺血作用的同時還能保護血管內皮細胞，有效降低了PCI術后不良事件發生率。國內李寶亮等[18]的研究結果也肯定了替羅非班能夠確切減少AMI心血管事件、有效改善缺血心肌灌注的療效。本研究將支架釋放前后TIMI血流情況做對比，結果顯示在支架釋放前由于罪犯血管未開通，冠脈血流都受影響，兩組的TIMI3級患者數比較無明顯差異(P>0.05)，而在支架釋放后觀察組的血流TIMI3級患者數顯著高于對照組(P<0.05)，說明替羅非班聯合DAPT的強化抗血小板方案有利于冠脈血流的有效恢復，減輕了血栓對PCI術后慢復流、無復流的影響[19-20]。但本研究中替羅非班是靜脈給藥途徑，也有冠脈內給藥途徑，針對AMI患者選擇何種給藥途徑更佳[21]尚有待探討。本研究還測定了相同罪犯冠脈的LVEF，結果可以看出罪犯血管閉塞后心肌因缺血導致節段性運動紊亂，影響心臟功能，在罪犯血管未開通前各組LVEF無變化[22]。而PCI后1月左冠組(LAD、LCX)中觀察組的LVEF均高于對照組，這是因為替羅非班聯合DAPT的強化抗血小板作用盡早改善了心肌再灌注，早期挽救了瀕死的心肌細胞，改善心臟結構，心肌順應性和心肌收縮力增強，從而改善心功能，而在右冠組(RCA)中兩組的LVEF無差異，這可能與左心室的心肌供血及功能測定受右冠影響較小有關[23]。本研究不足之處在于樣本量偏少、存在偏倚，有待于后續進一步研究。

4 結論

替羅非班不增加出血風險，聯合DAPT能夠恢復AMI患者冠脈血流、降低心臟事件發生率及改善心功能，應用于擇期PCI的AMI患者有一定療效。