基于支持向量機的全乳紋理分析預測乳腺癌新輔助化療療效的價值

周靖宇，單慧明，成官迅

（北京大學深圳醫院醫學影像科，廣東 深圳 518000）

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌術前常規治療手段，腫瘤對NAC 的反應程度與無疾病生存期及復發轉移率有關[1，2]。NAC 的抗血管作用使殘余腫瘤組織灌注減低，易與化療后纖維化及炎性病變產生混淆，導致以病灶增強為識別核心的傳統磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）誤判[3-5]。腫瘤組織紋理與其基因組學、病理形態存在關聯，是當前腫瘤影像學的研究熱點[6，7]。腫瘤組織紋理分析過程產生大量的特征參數，不可避免出現參數冗余、共線以及非線性相關等問題，采用結構風險最小化準則的支持向量機能較好地解決多參數的非線性、高維度問題，且泛化能力好[8，9]。全乳紋理與乳腺癌分子分型有關[10]，但全乳紋理與乳腺癌NAC 療效的關系有待探討。基于此，本研究通過建立支持向量機模型，研究全乳紋理預測局部進展晚期乳腺癌的NAC 療效的可行性及預測效能，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013 年9 月-2019 年9 月北京大學深圳醫院收治的152 例局部進展期乳腺癌患者作為研究對象。納入標準：①單側乳腺癌且處于局部進展期（TNM 分期ⅡB～Ⅳ期）；②首次動態增強MRI 檢查前未經任何臨床治療；③8 個周期NAC 后行乳房根治術取得病理；④臨床、影像及病理資料齊全。排除標準：①首次動態增強MRI 前經過腫瘤特異性治療；②新輔助化療意外中止、更換或未行乳房根治術治療。本研究經倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 使用全身型磁共振掃描儀（西門子Siemens,Spectra 3.0 T）和16 通道乳腺專用線圈采集圖像。所有患者在治療過程中進行3 次動態增強MRI 檢查：第1 次在治療前（標記為E1）；第2 次在NAC 2 個周期后（標記為E2）；第3 次在NAC 4 個周期后（標記為E3）。乳腺MRI 常規序列包括軸位平掃短TI 反轉恢復T2WI（TR 5000.0 ms，TE 37.8 ms），軸位平掃雙回波T1WI（TR 180.0 ms，TE 2.4 ms/4.8 ms)。軸位增強容積成像（TR/TE 6.0 ms/2.6 ms，層厚2.4 mm，層間距1.2 mm，FOV 32 mm×32 mm，矩陣324×288，掃描6～8 個時相，每個時相58 s）。經靜脈注射磁共振對比劑馬根維顯，注射速度3.0 ml/s，用量0.1 mmol/kg。

1.3 紋理特征 提取圖像導入至Matrix Laboratory（MATLAB R2016a.MathWorks USA）軟件，在雙盲的情況下由2 名從事乳腺疾病診斷工作3 年以上的主治醫師共同選擇病變強化最明顯的時相（通常為第3 期）[11]，勾選患側全乳為感興趣區，感興趣區包含層面內的乳房整體，除外皮膚或胸壁組織。以E1選取的層面作為參考，E2、E3 的層面選定保持一致，提取基于灰度直方的均值、方差、一致性、偏度、峰度以及灰度共生矩陣的能量、熵、慣性矩、相關性、逆差距。

1.4 NAC 療效評估 NAC 療效評估以Miller-Payne分級系統為標準，1 級為癌細胞無明顯變化；2 級為癌細胞減少比例≤30%；3 級為癌細胞減少比例31%～90%；4 級為癌細胞減少比例＞90%，只殘存少數癌細胞；5 級為所有切片均無浸潤癌殘存，可見殘存的導管內癌成分；其中，1～3 級為組織學非顯著反應（non-major histological response，NMHR），4、5 級為組織學顯著反應（major histological response，MHR）。

1.5 模型預測 在R-project (https://www.R-project.org/Licenses/)中加載LibSVM[12]建立支持向量機模型，核函數=radial basis，gamma=0.1，cost=1。抽取75%（114 例/152 例）為訓練組在支持向量機模型進行機器學習，剩余25%（38 例/152 例）為測試組進行檢驗，分別輸入E1+E2、E1+E3、E1+E2+E3 紋理特征組合建立模型預測準確度及受試者工作特征曲線、曲線下面積（area under the curve，AUC）。

1.6 統計學方法 應用SPSS 19 統計軟件包對本研究數據進行處理，計量資料行正態分布檢驗、方差齊性檢驗，以（）表示，采用t檢驗或校正t檢驗比較；計量資料以（n）和（%）表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗或Chi-Squareχ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料分析 152 例乳腺癌患者中MHR組54 例，NMHR 98 例。兩組不同年齡、月經狀態、家族史、腫瘤分期、分子分型及化療方案比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 乳腺癌患者基線資料（n）

2.2 紋理特征分布 NMHR 組的逆差距（E1、E2）、灰度一致性（E2、E3）及比值（E3/E1）、灰度偏度比值（E2/E1、E3/E1）和峰度比值（E3/E1）高于MHR 組，而慣性矩（E2）低于MHR 組，差異有統計學意義（P＜0.02），見表2。NMHR 組與MHR 組間3 次動態增強磁共振圖像各紋理特征對比見圖1。

表2 NMHR 與MHR 組紋理特征比較（）

表2 NMHR 與MHR 組紋理特征比較（）

2.3 模型預測效能 逆差距（E1、E2）、慣性矩（E2）、灰度一致性（E2、E3）及比值（E3/E1）、灰度偏度比值（E2/E1、E3/E1）和峰度比值（E3/E1）各全乳紋理特征單獨預測NAC 療效的AUC 值介于0.5797～0.6419，診斷效能較低。分別輸入E1+E2、E1+E3、E1+E2+E3三種組合的全乳紋理特征建立支持向量機模型，各組模型預測效能見表3，其中E1+E2+E3 組合模型預測準確度最高，曲線下面積最大，其次是E1+E2組合模型，見圖2。

表3 不同組合模型預測NAC 療效的效能

3 討論

放射組學認為定量的圖像特征與腫瘤分子分型、腫瘤微環境及生物學行為有關[10，13]。既往研究中提取病灶的形態學特征、灰度直方特征、灰度共生矩陣特征進行NAC 療效預測，其中熵、灰度峰度、灰度偏度預測效能較高[11，14，15]，然而NAC 后殘余腫瘤組織灌注減低、多灶性退縮或化療后纖維化及炎性病變等因素影響對病灶的準確識別。全乳分析可以避免上述因素影響。本研究結果發現，NMHR 組和MHR 組間患側全乳紋理特征存在差異，NMHR 組逆差距大、灰度一致性高表示空間分布更均勻，與肉眼不能辨別的強化組織有關；MHR 組慣性矩大表示有較深的紋理，這可能代表高強化的微血管或者無強化的纖維灶；NAC 后腫瘤組織及背景實質強化均減低，而NMHR 組腫瘤組織強化減低沒有背景實質明顯，異質性變高，因此灰度峰度和偏度比值增加。這些變化是以下三種因素共同作用：①腫瘤組織：對化療敏感的腫瘤組織血管明顯減少、細胞密度減低且伴有組織壞死、炎性改變及纖維化[4]；②瘤周區域：瘤周水腫以及淋巴細胞浸潤的減少程度與治療反應密切相關[8]；③正常腺體：微血管密度高的正常乳腺間質能讓化療藥更好地向腫瘤灌注[16]。

Kim SY 等[17]研究認為，NAC 早期病變相對背景實質的信號強度比與化療完全緩解獨立相關，與腫瘤亞型和病變大小無關，且MRI 預測NAC 療效的AUC 為0.85～0.88。本研究結果顯示，E1+E2+E3 組合模型預測準確度最高，曲線下面積最大，其次是E1+E2 組合模型，提示治療前和NAC 2、4 個周期后的全乳紋理特征建立支持向量機預測NAC 療效效能較高，NAC 2 個周期后的紋理特征比NAC4 個周期后的紋理特征在預測NAC 反應中作用更大。支持向量機將低維特征空間的數據集非線性映射到高維特征空間并通過支持向量建立最優分離超平面，解決了樣本不足時高維模型構建的困難，而且結構風險最小化、泛化能力強、誤差小[18]。全乳分析不涉及形狀特征，無需考慮病灶分割的準確性，避免了磁共振圖像與組織病理學的腫瘤范圍不完全匹配的問題[10]。

綜上所述，基于支持向量機的全乳紋理分析預測局部進展期乳腺癌NAC 療效具有較好的效能，能對傳統磁共振成像評估方法進行補充，應用價值較高。