腦膠質(zhì)瘤IDH基因突變的分子機(jī)制及其相關(guān)靶向治療的研究進(jìn)展

胡 平 葉立果綜述 陳謙學(xué)審校

膠質(zhì)瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)原發(fā)性惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)腫瘤之一。近30年來(lái)，膠質(zhì)瘤的整體治療效果未有明顯改善，盡管進(jìn)行了強(qiáng)化治療，但大多數(shù)病人在2～10年內(nèi)死亡[1]，最佳治療的老年高級(jí)別膠質(zhì)瘤中位生存期為8個(gè)月，而次優(yōu)治療的中位生存期為4個(gè)月[2]。明確膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)特征和新病因治療是神經(jīng)外科領(lǐng)域迫切需要解決的問(wèn)題。正常的異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）是細(xì)胞代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，在三羧酸循環(huán)中代謝物的合成以及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）產(chǎn)生中起著重要作用。據(jù)推測(cè)IDH基因突變（IDH mutation，mIDH）是膠質(zhì)瘤發(fā)展的始發(fā)事件[3]，而mIDH產(chǎn)生的蛋白質(zhì)會(huì)阻止正常的細(xì)胞分化并促進(jìn)腫瘤發(fā)生。近年來(lái)，越來(lái)越多的治療性研究不斷展開(kāi)，其中主要包括谷氨酰胺酶抑制劑、α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）衍生物、免疫療法等。本文就mIDH在膠質(zhì)瘤中的分子機(jī)制及潛在治療進(jìn)行綜述。

1 IDH的功能

IDH家族存在三種同工酶：IDH1位于細(xì)胞質(zhì)和過(guò)氧化物酶體中，IDH2和IDH3位于線(xiàn)粒體中[4]。正常IDH可將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-KG，此過(guò)程會(huì)產(chǎn)生CO2和NADPH。NADPH可維持充足的還原型谷胱甘肽和過(guò)氧化物酶毒素庫(kù)，以維持氧化還原平衡，保護(hù)細(xì)胞免受各種細(xì)胞應(yīng)激物的氧化損傷。同時(shí)，NADPH還參與脂質(zhì)代謝，并有助于抵抗脂質(zhì)氧化過(guò)程中誘導(dǎo)的活性氧的損傷。IDH1/2產(chǎn)生具有強(qiáng)還原特性的分子，參與抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用，與谷胱甘肽和硫氧還蛋白生產(chǎn)系統(tǒng)相互作用，保護(hù)免受脫氧核糖核酸損傷[5]。……