COVID-19疫情影響下的骨質疏松癥治療與日常康復

朱景航，史鵬亮

(1.山西中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，山西太原030020；2.江蘇醫藥職業學院，江蘇鹽城 224000)

2019新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)是一種新型呼吸道傳染病，WHO將其命名為“COVID-19”。為應對疫情，我國堅持“動態清零”和“精準防控”的策略，而許多國家采取了大規模社會隔離、旅行禁令、限制公眾集會和全國范圍的封鎖。在全球疫情的嚴峻背景下，要從有限的醫療資源中調撥醫務工作者防治COVID-19的大流行，故而醫療選擇對象的優先次序問題和護理資源的缺乏，造成許多慢性或長期疾病(如骨質疏松癥)的日常康復管理面臨挑戰。

骨質疏松癥是種慢性骨骼強度降低和骨折風險增加的疾病，正如心腦血管等慢性病的管理一樣，患者癥狀改善和預后取決于持續治療和健康管理。有報道認為：由于骨質疏松癥沒有持續治療引起的骨折，使全球每年580萬人致殘，并且在骨折后1年死亡率上升25%[1]。骨質疏松性骨折是50歲以上年齡段中30%女性和20%男性面臨的公共衛生問題，其中以骨質疏松性椎體壓縮骨折和髖部骨折為主，保持無骨折對任何患有骨質疏松癥的人都至關重要，在疫情期間更為重要。據數據統計，我國目前骨質疏松性椎體壓縮骨折患者4449萬，且該疾病需要醫療費用支出94.5億元，造成大量的社會經濟負擔[2]；即使在新冠流行期間醫院入院人數下降了40%，但是因老年骨質疏松性髖部骨折入院患者只下降了10%[3]。在新冠疫情流行的局面下，有限的醫療資源分配與骨質疏松癥的慢病日常管理，將會面臨很多新的挑戰。

1 骨質疏松性骨折在COVID-19流行期間的疾病趨勢

COVID-19流行期間，很多地區在面臨疫情時，會選擇減少人員流動、集會和社交活動來控制疫情的蔓延，但是無證據說明減少戶外活動等因素對老年人骨質疏松性骨折的發生率產生影響。在疫情期間，會有老年人擔心就醫過程中發生新冠感染而拒絕就醫，一些骨質疏松性椎體壓縮骨折會被忽視，而椎體骨折與肺功能受損密切相關，所以骨質疏松性椎體壓縮骨折與感染COVID-19的預后密切相關。在COVID-19流行期間采取隔離管控等措施，老年人身體運動減少、偏向于高熱量等飲食、環境壓力因素和睡眠模式的改變，均會使老年人面臨骨骼肌含量下降風險，隨著肌含量下降，加之一些慢性疾病，如心血管疾病、腸胃疾病、骨質疏松癥等發生率上升，諸多因素會影響COVID-19感染的預后狀況[4]。骨質疏松性椎體骨折后合并心衰的患者，若同時感染COVID-19，將會造成不良后果，其死亡風險甚至高達80%[5]。同時，許多因COVID-19住院的患者也會有骨骼肌質量的下降，導致骨質疏松，同樣需要制定一定的康復措施來恢復肌肉質量和功能[6]。

2 骨質疏松性骨折在COVID-19流行期間的疾病風險

在COVID-19流行期間，一些研究報告稱，髖部骨折發生率與疫情前相比沒有變化[7]，而另一些研究則描述結果與之相反[8]。居家和隔離、限制社交等措施或可認為對骨折發生的概率影響不大，可能因為患者較少前往醫院進行骨密度等檢查，降低了對骨質疏松性骨折風險的預測。對于老年患者髖部骨折，若不能及時有效進行手術治療，會影響骨折愈合。但對于醫生而言，疫情期間進行手術存在較大的感染風險，處理不當會造成疫情爆發，但長時間臥床可導致呼吸道和泌尿道感染、壓瘡、下肢深靜脈血栓等相關并發癥的發生，同樣增加 了COVID-19感染的風險。石柳等[9]提出了針對疫情期間老年髖部骨折的加速康復外科理念和急診快通道處理方式，給疫情流行期間的髖部骨折處理提供了思路。

骨質疏松癥骨折還應注意的風險是：骨折和手術引起的創傷應激和炎癥反應與COVID-19感染之間的風險關系。COVID-19感染的骨折患者與未感染的骨折患者，在主要癥狀方面較為相近，但感染者的中性粒細胞和D-二聚體指標高于后者，感染風險和深靜脈血栓發生率更高[10]。有假設認為：CD4+、CD8+T細胞和TNF-α、IL-6等炎性因子在骨骼調節中扮演重要角色，如免疫細胞在復雜的內部環境下分泌RANKL和TNF-α，可促進破骨細胞的形成和骨吸收[11]。有人研究炎性反應和骨代謝的關系：在IgG(+)的骨折患者肌肉、骨骼和骨髓標本中未發現COVID-19病毒殘留，說明對新冠患者進行骨科手術是安全可靠的；血管緊張素轉換酶-2 (angiotensin converting enzyme II,ACE2)受體已被確定為SARS-CoV-2的細胞進入點，在骨髓中同樣存在ACE2受體，在骨折愈合的背景下，SARS-CoV-2對成骨細胞活性具有影響；通過上調MiR-4485負向調節成骨分化；TLR-4是miR-4485作用的潛在靶點[12]。可見，疫情期間對骨折手術、圍手術期的炎性反應、COVID-19感染患者的骨折預后都應該有一定的預測和應對策略。

3 COVID-19流行期間骨質疏松癥的藥物治療

鈣劑和維生素D是最基礎的骨質疏松癥治療方案，在鈣劑充足的條件下選擇抗骨質疏松藥物可以降低骨質疏松風險。有報道稱，COVID-19患者血液中的總鈣和離子鈣水平下降，在使用鈣劑治療后死亡率下降，而維生素D和新冠肺炎發病率沒有關聯，新冠肺炎患者鈣水平下降的機制，可能與SARS-CoV-2激活基于鈣的信號通路作用于T細胞的免疫反應相關[13]。

雙磷酸鹽類通過降低骨轉換率抑制骨吸收治療骨質疏松癥。一項研究證實，唑來膦酸鹽可以通過樹突細胞及前體作用，降低SARS-CoV-2感染概率[14]。在COVID-19高感染風險人群中，使用雙膦酸鹽制劑后的發熱和肌痛等不良反應，這些“流感樣”癥狀和COVID-19感染癥狀有相似之處，在疫情流行期間使用其治療時，要與患者進行充分溝通，醫護人員也應對這種可預見的反應有充足認識。在COVID-19流行期間，有患者會因為不能及時去醫療機構進行注射，推遲了雙磷酸鹽類藥物的使用時間。對于唑來膦酸鹽注射周期無需太嚴苛，有研究認為，由于其較長的骨骼滯留時間，該藥物抗再吸收作用可在輸注后持續2年；且唑來膦酸和其他口服雙膦酸鹽進行聯合治療，對預防骨質疏松性骨折的保護時間更長；單獨口服雙磷酸鹽制劑也可以有相當的預防作用[15]。雌激素和雷洛昔芬都是圍絕經期高轉換骨質疏松癥常用藥物，雷洛昔芬與鈣制劑合用能預防骨的丟失，保持骨密度并有降血脂作用。一些研究發現，雌激素和雷洛昔芬有增加血栓形成的風險，而早期研究發現，COVID-19感染后會有高凝并發癥發生的風險[16]。所以，上述藥物在COVID-19感染重點人群中使用應引起注意。

目前還有一些藥物譬如狄諾塞麥(denosumab)和特立帕肽(teriparatide)，在國內臨床的使用尚不廣泛。denosumab抗骨質疏松靶點RANK/RANK-l系統還參與免疫應答，抑制RANK-L可改變免疫細胞譜，降低促炎細胞因子的活性；炎癥反應的減少在COVID-19患者疾病進程中應該是有益的，有研究稱，在該藥物治療的患者中感染COVID-19的概率有所下降[17]。如果在疫情流行期間，denosumab使用過程中發生中斷，則在7個月內口服雙磷酸鹽類藥物，以防止骨吸收反彈情況，可考慮使用阿侖膦酸鈉進行替代[18]。特立帕肽可刺激骨形成和骨吸收，按照給藥方式的持續使用可提高骨密度，減少絕經后婦女骨折的發生率。一項關于特立帕肽預防骨折試驗的隨訪提示：特立帕肽停藥后抗骨折療效可維持18個月[19]；并且如果連續4年規律使用特立帕肽治療，短期停用特立帕肽不會對骨密度產生負面影響，建議在中斷后3個月內重新開始治療；如果在停用期間使用雙磷酸鹽制劑作為替代，會抑制雙磷酸鹽與鈣的沉積效用[20]。有一項治療骨質疏松癥藥物與COVID-19發病率的研究中發現：Denosumab、唑來膦酸鈉和鈣與COVID-19發病率呈負相關；普瑞巴林和大多數研究中的抗抑郁藥，與COVID-19發病率呈正相關，而度洛西汀呈負相關；口服二膦酸鹽、維生素D、慢性非甾體抗炎藥物對研究人群的COVID-19發病率沒有影響[21]。

4 COVID-19流行期間預防骨質疏松的日常康復行為

WHO提出關于老年骨質疏松癥患者的運動方式，建議應該定期進行負重運動，以改善其力量、平衡、姿勢，降低跌倒風險[22]。COVID-19流行以來進行的隔離、限制社交等策略，使得團體鍛煉、康復項目也開始暫停，缺乏運動行為會增加骨質疏松發生的風險。在COVID-19感染患者中，會有高凝狀態、白細胞聚集和血管炎癥，三者的聯合作用可能損害骨微血管血流，促進骨壞死的發展；在COVID-19誘導的細胞因子中，如CXCL10、IL-17和TNF-a會誘導破骨細胞發生和減少成骨細胞增殖，導致骨密度凈減少[23]。由此在罹患SARS-CoV-2的人群中，更要制定防止骨質疏松發生的日常康復干預方式。

疫情期間骨質疏松癥的日常疾病管理模式也有一定轉變，可通過遠程會診的方式對患者進行隨訪，遠程醫療便利、節約時間成本和出行成本的優勢，可以給患者設計詳細的自我管理項目。有研究指出，可使用以下的日常自我康復方式進行：呼吸功能訓練、軀體功能訓練、心理康復干預；可產生愉悅效應的作業療法；日常生活活動能力訓練：對患者進行日常生活活動指導[24]。該方式是比較全面的日常康復管理措施，將運動方式、心理干預和生活指導相結合。有研究稱，老年人每周積累150 min的快走，是疫情期間最適合的鍛煉方式[25]，有利于骨骼的健康；每周進行3次有氧運動的步行活動，可以減少老年婦女的抑郁程度[26]。所以，對COVID-19流行期間骨質疏松癥的高危患者而言，充分合理的康復運動方式和結合一定的心理干預，有利于維持骨骼、肌肉、心肺功能的正常狀態，且可通過運動來改善抑郁、焦慮等情緒狀態。

此外，還應關注COVID-19流行期間的骨質疏松癥患者飲食健康問題，疫情防范政策鼓勵保持社交距離和隔離措施，可能導致人們的活動水平降低，所以老年人應該減少對總熱量的攝入，避免導致體脂肪的過度積累；多食用天然食品，如水果、蔬菜、全谷物和豆類，有助于減少隨意零食或者碳水較多的食物攝入，同時也有利于心臟代謝健康；同時應該鼓勵老年人多攝入高蛋白食物，在對其進行飲食管理的宣教時選擇熟悉的食物如肉、魚、乳制品、雞蛋、豆類等，可以使老年人的認同感提升；已經有研究證實，高蛋白食物對于改善肌肉的質量十分重要[27]，但是在群體中流傳一種說法：高蛋白飲食會影響腎功能，實際上通過研究證實，對于腎功能健康的人而言，較高的蛋白質攝入量不會對腎功能構成風險[28]。在COVID-19流行期間宣教指導老年骨質疏松癥人群，減少高熱量飲食、豐富食物種類和食用高蛋白飲食是必要的。

5 COVID-19流行期間疫苗接種與骨質疏松癥

我國目前疫苗運用的是滅活疫苗技術，病毒被滅活后便失去了傳染性，人體既不會感染病毒又能通過病毒蛋白質外殼產生特異性免疫應答；進口疫苗采用的是mRNA疫苗合成技術，原理是將編碼抗原蛋白的病毒基因片段導入體內，mRNA會在宿主體內產生抗原蛋白，進而誘導免疫應答，從而起到預防病毒的作用。在COVID-19流行期間還應該關注疫苗的接種與骨質疏松癥之間的關系。目前尚未見服用鈣劑和維生素D對疫苗影響的研究。主要的研究報道多是mRNA疫苗與骨質疏松癥相關的研究，沒有明確報道提及口服或者注射雙磷酸鹽制劑與新冠疫苗之間療效的影響，在雙磷酸鹽制劑的注射上，因為該類制劑注射后會出現發熱、肌痛癥狀與新冠病毒感染癥狀類似，但一般不會超過3d，所以建議使用時應該和疫苗接種時間間隔4～7d[29]；但是在疫苗注射期間，如果使用口服雙膦酸鹽藥物則不用停藥[30]。

6 結論

COVID-19的全球流行，對于很多國家的衛生健康保障體系都是挑戰，特別是關于一些慢性病的防治上尤其突出。骨質疏松癥作為老年人群高發的慢性病，繼發的椎體、髖關節等骨折會嚴重影響患者生活質量，給患者本人和社會造成更大的負擔。學者們通過骨質疏松性骨折在新冠病毒肺炎流行期間的趨勢分析和風險因素的評估，提出了現行的藥物治療方案和日常康復方案為臨床作為參考，并且關注了新冠疫苗注射和抗骨質疏松藥物使用之間的關系。最后，中醫藥在抗骨質疏松上也值得關注，諸多單味中藥如淫羊藿、補骨脂都可以有效提高骨髓間充質干細胞成骨細胞分化；金匱腎氣丸、健骨顆粒都可以有效改善老年骨質疏松性脊柱退變患者的癥狀，可見中醫藥在防止骨質疏松癥上同樣有重要作用。筆者希望，在COVID-19流行的背景下，通過本綜述可以為臨床醫師進行骨質疏松癥制定醫療決策時提供參考。