低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞的臨床療效及對患者凝血功能和生活質(zhì)量的影響△

魏曉輝，孫海鳳，蘇智祥，陳文娟

陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科，西安 710065

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，部分肺癌患者因身體虛弱等原因需長期臥床，易發(fā)生急性非大面積肺栓塞，造成呼吸功能、肺循環(huán)障礙[1-2]。急性肺栓塞屬于腫瘤科常見的合并癥，具有較高的病死率，若不及時治療，可對患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[3]。目前臨床多采用抗凝藥物治療急性肺栓塞，抑制血栓形成，促進(jìn)血栓溶解，避免栓塞再次發(fā)生。低分子量肝素鈣是常用的抗凝藥物之一，可通過抑制Ⅹa因子合成，防止血栓形成。利伐沙班屬于Ⅹa因子抑制劑，可通過抑制內(nèi)、外源性凝血途徑發(fā)揮抗血栓作用[4]。但目前有關(guān)低分子量肝素鈣和利伐沙班聯(lián)合治療肺癌合并急性肺栓塞的研究較少，其療效和安全性仍有待探討。為此，本研究探討低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞的臨床療效及對患者凝血功能和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2021年11月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的肺癌合并急性肺栓塞患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢確診為肺癌且合并急性肺栓塞；②未接受過抗凝、抗血小板治療；③實驗室、影像學(xué)資料無缺失；④未合并心、肝、腎等臟器惡性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并凝血功能障礙；②過敏體質(zhì)；③合并全身急、慢性感染；④具有交流、意識障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入107例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組（n=51）和觀察組（n=56），對照組患者采用低分子量肝素鈣聯(lián)合華法林治療，觀察組患者采用低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療。對照組中，男29例，女22例；年齡59～81歲，平均（70.26±10.12）歲；肺癌類型：鱗狀細(xì)胞癌21例，腺癌30例；肺栓塞嚴(yán)重程度分級：Ⅰ級11例，Ⅱ級22例，Ⅲ級18例。觀察組中，男31例，女25例；年齡59～82歲，平均（71.52±11.65）歲；肺癌類型：鱗狀細(xì)胞癌22例，腺癌34例；肺栓塞嚴(yán)重程度分級：Ⅰ級12例，Ⅱ級24例，Ⅲ級20例。兩組患者的性別、年齡、肺癌類型、肺栓塞嚴(yán)重程度分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予止痛、吸氧等對癥治療。對照組患者采用低分子量肝素鈣聯(lián)合華法林治療：低分子量肝素鈣皮下注射，劑量為100 U/kg，每12小時給藥1次，2天后口服華法林，劑量為2.5 mg，每天1次。連續(xù)治療5天，隨后按照國際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整藥物劑量，當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值連續(xù)兩次達(dá)到2～3后停用低分子量肝素鈣，繼續(xù)口服華法林滿3個月。

觀察組患者采用低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療：低分子量肝素鈣的用法、用量同對照組，低分子量肝素鈣治療2天后口服利伐沙班，劑量為20 mg，每天1次，連續(xù)治療7天后停用低分子量肝素鈣，繼續(xù)利伐沙班治療滿3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：顯效，臨床癥狀、體征均消失，CT造影顯示缺損肺段數(shù)減少﹥75%，凝血與血?dú)夥治鲋笜?biāo)均恢復(fù)正常；有效，臨床癥狀、體征、凝血與血?dú)夥治鲋笜?biāo)均有所改善，缺損肺段數(shù)減少51%～75%；無效，治療后未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或加重[5]。②凝血功能指標(biāo)：治療前后抽取兩組患者的空腹靜脈血2 ml，靜置一段時間后進(jìn)行離心處理。采用全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。③生活質(zhì)量：采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分評價治療前后兩組患者的生活質(zhì)量，總分為100分，評分越高表明患者的生活質(zhì)量越好。④不良反應(yīng)：比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、牙齦出血、過敏反應(yīng)、皮膚黏膜出血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為89.29%（50/56），高于對照組患者的72.55%（37/51），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.920，P=0.027）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 凝血功能指標(biāo)和KPS評分的比較

治療前，兩組患者的PT、APTT、FIB及KPS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者的PT、APTT均長于本組治療前，F(xiàn)IB水平均低于本組治療前，KPS評分均高于本組治療前，觀察組患者的PT、APTT均長于對照組，F(xiàn)IB水平低于對照組，KPS評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)和KPS評分的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.93%（5/56），低于對照組患者的23.53%（12/51），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.258，P=0.039）。兩組患者的不良反應(yīng)經(jīng)止血、止吐、抗過敏等對癥治療后均緩解或痊愈。（表 3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

多數(shù)惡性腫瘤患者存在高凝狀態(tài)，且因各種原因臥床較多，因此靜脈血栓形成的風(fēng)險較高，其形成的主要機(jī)制是患者因中心靜脈置管、心功能不全等導(dǎo)致局部血流障礙，血流淤滯導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞缺氧受損，抗凝功能異常，進(jìn)而發(fā)生血栓前狀態(tài)[6-7]。急性肺栓塞是腫瘤科的一種危急重癥，長期臥床、中心靜脈置管等是主要的致病因素。急性肺栓塞的病死率僅次于腫瘤、心肌梗死，因此，及時治療對患者具有重要意義[8]。

肺癌合并急性肺栓塞的主要治療原則是將阻塞的肺血管快速疏通、預(yù)防新血栓形成。相關(guān)報道指出，對未出現(xiàn)嚴(yán)重栓塞者，首選治療方案為抗凝治療，可有效抑制血栓形成，約90%的患者可獲益[9]。低分子量肝素鈣聯(lián)合華法林是既往常用的急性肺栓塞治療方法，具有一定療效。低分子量肝素鈣可選擇性抑制Ⅹa因子活性，促進(jìn)纖維蛋白溶解[10]。華法林則可抑制纖維素K在肝細(xì)胞合成多種凝血因子，進(jìn)而起到抗凝效果。但華法林治療后，患者血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高，臨床應(yīng)用受到一定限制。利伐沙班被推薦作為急性肺栓塞的首選抗凝藥物，可直接與游離Ⅹa因子結(jié)合發(fā)揮抗凝作用，防止凝血酶生成，抑制血液凝聚，且具有起效快、不易受食物或藥物干擾、出血風(fēng)險低等優(yōu)勢[11-12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05），提示低分子量肝素鈣和利伐沙班聯(lián)合治療的效果更佳。

PT、APTT是反映患者內(nèi)、外源性凝血功能的敏感指標(biāo)，PT、APTT異常縮短說明患者處于高凝狀態(tài)，PT、APTT異常延長則提示機(jī)體出現(xiàn)凝血機(jī)制障礙，而FIB屬于一種凝血因子，是凝血過程中的主要蛋白[13]。臨床常通過檢測上述因子評估患者的凝血功能。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的PT、APTT均長于本組治療前，F(xiàn)IB水平均低于本組治療前，觀察組患者的PT、APTT均長于對照組，F(xiàn)IB水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05），與張謹(jǐn)超等[14]研究結(jié)果相符。表明低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療更有助于改善肺癌合并急性肺栓塞患者的凝血功能。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組（P﹤0.05）。焦建華和李霞[15]的研究比較了利伐沙班聯(lián)合華法林、低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班的安全性更高，與本研究結(jié)果相符。本研究對比兩組患者的KPS評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者的KPS評分明顯高于對照組（P﹤0.01）。考慮原因可能是低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，療效更佳，進(jìn)而可提高患者的生活質(zhì)量。由此可見，低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞更安全可靠，可提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，低分子量肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療肺癌合并急性肺栓塞患者具有較好的療效，有助于改善患者的凝血功能和生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。