對比依諾肝素與磺達肝癸鈉用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期抗凝治療的妊娠結(jié)局和不良事件的發(fā)生率

李璐，譚燁

珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 珠海 519000

0 引言

近幾年來，低分子肝素在生殖領(lǐng)域及婦產(chǎn)科受到廣泛應(yīng)用，特別是臨床治療反復(fù)自然流產(chǎn)時，療效確切。依諾肝素分子量為3500～5500Da，在臨床應(yīng)用時不良反應(yīng)低且療效確切。磺達肝葵鈉作為肝素類藥物的一種，經(jīng)化學(xué)合成，分子量為1728Da，其序列與肝素五糖序列基本相同，但序列中的D-G1cN非末端被甲基取代。磺達肝葵鈉作為抑制劑的一種，能夠選擇性抑制凝血因子Xa，但不會對凝血酶活性產(chǎn)生影響。目前來看臨床關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療多以依諾肝素治療為主，應(yīng)用磺達肝葵鈉研究較少，本研究選取60例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期抗凝治療患者作為研究對象，分別應(yīng)用依諾肝素與磺達肝葵鈉治療，對比兩藥物對妊娠解決及不良事件發(fā)生率的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月-2021年10月本院收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者60例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期抗凝治療患者作為研究對象，依據(jù)治療方法分為參照組30例與試驗組30例。所選研究對象均簽署知情同意書，且通過本院倫理委員會的批準認可，參照組年齡22～36歲，平均（30.12±3.31）歲；BMI 48～68kg/m2，平均（53.23±7.61）kg/m2；自然流產(chǎn)次數(shù)1～5次，平均（3.09±0.76）次。試驗組年齡23～37歲，平均（30.24±3.40）歲；BMI 50～70kg/m2，平均（53.76±7.79）kg/m2；自然流產(chǎn)次數(shù)1～6次，平均（3.11±0.78）次。

納入標準：所有患者經(jīng)臨床診斷為易栓癥；單胎妊娠；孕周14周前胎兒丟失；胚胎染色體核型正常＞1次；治療依從性良好，患者均對本研究知情，并簽訂同意書且經(jīng)本院倫理委員會批準同意。

排除標準：多胎妊娠；研究藥物過敏；精神疾病；認知功能障礙；伴有急性感染性心內(nèi)膜炎；嚴重臟器功能不全；消化道潰瘍。兩組患者一般資料應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件處理分析，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

參照組應(yīng)用依諾肝素治療，依據(jù)患者體質(zhì)量對依諾肝素應(yīng)用劑量進行計算，皮下注射依諾肝素鈉注射液（SANOFI WINTHROP INDUSTRIE，國藥準字J20180035，規(guī)格0.4mL：4000AxaIU），間隔12h給藥1次，每次100IU/kg。試驗組應(yīng)用磺達肝葵鈉治療，皮下注射磺達肝葵鈉注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20183122，規(guī)格0.5mL：2.5mg），每次2.5mg。尿HCG呈陽性時給藥，分娩前1d停止給藥，分娩后1d繼續(xù)給藥，持續(xù)給藥10d。

1.3 觀察指標

對比兩組妊娠結(jié)局和不良事件發(fā)生率。

觀察記錄兩組患兒妊娠結(jié)局情況，包括胎兒異常、胎盤早剝、子癇前期、胎兒生長受限、新生兒體質(zhì)量、活產(chǎn)率、中期妊娠胎兒丟失及再次發(fā)生早期妊娠自然流產(chǎn)率。

觀察記錄兩組轉(zhuǎn)氨酶升高、皮下瘀斑血腫形成、皮膚反應(yīng)、產(chǎn)后出血、APTT延長、血小板減少及口鼻黏膜出血發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

研究中妊娠解決及不良事件發(fā)生率應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件分析，以SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件為主，新生兒體質(zhì)量比較用t檢驗；其他各項數(shù)據(jù)比較用χ2檢驗；以P＜0.05代表有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者妊娠結(jié)局分析對比

兩組均未出現(xiàn)胎盤早剝及子癇前期，兩組患者再次發(fā)生早期妊娠自然流產(chǎn)率、中期妊娠胎兒丟失率、胎兒生長受限發(fā)生率及活產(chǎn)率相比，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；參照組新生兒體質(zhì)量較試驗組低，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者妊娠結(jié)局分析對比

2.2 兩組不良事件發(fā)生率分析對比

參照組轉(zhuǎn)氨酶升高、皮下瘀斑血腫形成、皮膚反應(yīng)發(fā)生率較試驗組高，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；兩組產(chǎn)后出血、APTT延長、血小板減少及口鼻黏膜出血發(fā)生率相比，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良事件發(fā)生率分析對比[n（%）]

3 討論

臨床將血液呈過度高凝狀態(tài)稱之為易栓癥，該患者血栓發(fā)生率高于健康人群，一旦局部組織出現(xiàn)血栓，給妊娠結(jié)局帶來不良影響[1]。常見不良妊娠結(jié)局包括HELLP綜合征、子癇前期、胎兒生長受限及流產(chǎn)等[2]。近幾年來，醫(yī)學(xué)水平不斷發(fā)展及人們意識不斷轉(zhuǎn)變，對妊娠期血液高凝狀態(tài)關(guān)注度越來越高[3]。臨床治療妊娠期高凝狀態(tài)以抗凝治療為主，糾正血液微循環(huán)，保證血流灌注正常，改善妊娠結(jié)局[4]。

有研究指出，易栓癥患者實施依諾肝素治療可降低流產(chǎn)發(fā)生率，促進妊娠率提高[5]。磺達肝葵鈉具備較好抗凝效果，近幾年來在易栓癥患者中應(yīng)用較為廣泛[6]。有研究對磺達肝葵鈉半衰期進行研究，研究結(jié)果表明在老年健康者中半衰期消除時間約為21h，在年輕健康者中半衰期消除時間約為17h[7]。而依諾肝素血漿半衰期一般為4h，可見磺達肝葵鈉半衰期明顯長于依諾肝素，故使磺達肝葵鈉給藥更加方便，且每日僅用藥1次治療，而依諾肝素每日則需要用藥2次[8]。兩組均未出現(xiàn)胎盤早剝及子癇前期，兩組患者再次發(fā)生早期妊娠自然流產(chǎn)率、中期妊娠胎兒丟失率、胎兒生長受限發(fā)生率及活產(chǎn)率相比，無統(tǒng)計學(xué)差異，參照組新生兒體質(zhì)量較試驗組低。提示兩藥物可起到較好抗凝效果，均可用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠期抗凝治療中。

臨床評價用藥效果的重要指標為不良事件發(fā)生率[9]。本研究結(jié)果表明，兩組均未出現(xiàn)胎盤早剝及子癇前期，兩組患者再次發(fā)生早期妊娠自然流產(chǎn)率、中期妊娠胎兒丟失率、胎兒生長受限發(fā)生率及活產(chǎn)率相比，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；參照組新生兒體質(zhì)量較試驗組低，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；參照組轉(zhuǎn)氨酶升高、皮下瘀斑血腫形成、皮膚反應(yīng)發(fā)生率較試驗組高，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；兩組產(chǎn)后出血、APTT延長、血小板減少及口鼻黏膜出血發(fā)生率相比，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），結(jié)果表明依諾肝素與磺達肝葵鈉在藥代動力學(xué)方面存在較大差異。依諾肝素進入人體后經(jīng)肝臟代謝排出體外，而磺達肝葵鈉大部分經(jīng)腎臟排出體外[10]。就兩藥物Xa/Ⅱa比值而言，磺達肝葵鈉為1:0，而依諾肝素為1:3.6，比值越低，大大降低出血風險率[11]。故本研究中試驗組皮下瘀斑血腫形成發(fā)生率較參照組低。

磺達肝葵鈉作用機制為對凝血因子Xa活性進行抑制，以起到較好抗凝作用[12]。依諾肝素作用機制為對凝血因子Xa及凝血酶Ⅱa進行抑制，以起到較好抗凝作用[13]。臨床采用依諾肝素治療時需對活化部分及抗Xa活性凝血酶原時間進行檢測[14]。采用磺達肝葵鈉治療時，無需監(jiān)測上述指標，故降低治療成本[15-16]。盡管本研究取得顯著效果，但受到時間及樣本量限制，有待取高樣本量對兩藥物應(yīng)用效果進行分析。

綜上所述，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期抗凝治療期間應(yīng)用磺達肝葵鈉的效果優(yōu)于與依諾肝素治療的，不僅磺達肝葵鈉不良事件發(fā)生率較低，而且具有較高的安全性，促進了患者病情的康復(fù)，具有較高的臨床推廣及應(yīng)用價值。