吉非替尼導致間質性肺炎及評析

孫春花 過雪丹 肖霞 王琦 華紅霞 趙帆 黃培

南京醫科大學附屬無錫第二醫院腫瘤科，無錫 214002

吉非替尼作為靶向治療用藥已被我國國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準用于二線晚期肺腺癌治療，其主要不良反應包括皮膚、肝臟、胃腸道等，肺部損害發生率較低，但易引起漏診或誤診［1］。2020年2月中旬，本科收治吉非替尼導致的間質性肺炎患者，報道如下。

臨床資料

患者，男，67歲。因“右肺癌術后近1年，發熱伴干咳、氣促8 d”于2020年2月20日收治南京醫科大學附屬無錫第二醫院。患者于2019年2月26日在全身麻醉下胸腔鏡下行“右上肺楔形切除+胸膜粘連烙斷術”，術后病理提示：（右上肺）中分化腺癌，侵犯包膜生長，基因檢測表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）21外顯子突變，診斷：右肺腺癌pT2N0M0。術后行培美曲塞+奈達鉑方案化療6次，2019年7月予胸骨轉移處局部姑息性放療，治療后疼痛緩解。

2019年11月16日起服用吉非替尼。2019年11月25日出現局部皮疹伴瘙癢考慮Ⅰ度皮膚反應，中藥外敷后好轉。患者于2020年2月13日無明顯診因出現發熱，伴有畏寒寒戰，體溫最高39℃，伴有干咳，氣促，活動后加重，有嘔吐、腹瀉，感少許頭暈，無其他不適。根據防疫要求就近至附近醫院就診，查血常規：中性粒細胞比例85.2%、C-反應蛋白（CRP）61.75 mg/L，谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）升高，血清白蛋白（Alb）降低。計算機化斷層顯像（computerized tomography，CT）提示：右肺術后，間質性病變，雙肺炎癥，擬診：肺癌術后、社區感染性肺炎。予左氧氟沙星抗感染以及氨溴索化痰、甘草酸二銨、西利賓胺保肝治療等（吉非替尼未停藥），患者癥狀進行性加重，出現低氧血癥，予吸氧后緩解；2020年2月15日調整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、莫西沙星抗感染，后因血小板下降，停用舒普深、吉非替尼，期間曾予補充白蛋白、加強營養等。期間患者4次查新型冠狀病毒核酸均為陰性。2020年2月19日復查胸部CT提示：右肺術后，雙肺間質性炎癥考慮，右中上肺輕度支氣管擴張，左下肺局部不張，較同月13日CT片進展。20日全市專家討論擬診“藥物性肺炎”轉至南京醫科大學附屬無錫第二醫院，入院查體雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音及胸膜摩擦音。予吸氧，甲強龍40 mg，予莫西沙星抗感染，乙酰半胱氨酸改善肺纖維化及其他對癥治療。26日復查血炎癥指標較前明顯下降，胸部CT提示病灶有吸收，生命體征平穩予出院。2020年3月20日改服埃克替尼至今，有皮疹伴瘙癢，胸部CT提示雙肺散在纖維灶，腫瘤穩定，未再次出現胸悶氣促伴發熱癥狀。

討 論

吉非替尼是一種口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhitors，TKI），它能競爭性結合EGFR酪氨酸激酶催化區的Mg-三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結合位點，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而切斷異常的酪氨酸激酶的信號傳導，抑制腫瘤生長、轉移和血管生成，使瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤目的［2］。其單藥治療有效率為10%～30%［3］。通常情況下，接診發熱伴干咳、氣促、中性粒細胞比例、CRP、肝酶升高、CT示間質性病變患者，首先在以下疾病中鑒別：間質性肺疾病如藥物性間質性肺炎、外源性過敏性肺泡炎、嗜酸細胞性肺炎等；肺部感染性疾病如細菌性感染、巨細胞病毒肺炎、卡氏肺孢子菌肺炎等；風濕免疫性疾病肺損傷如狼瘡肺炎、顯微鏡下多血管炎等；腫瘤進展。排除新冠肺炎后，綜合季節因素，接診醫師初診社區感染性肺炎。從最初的治療來看，使用左氧氟沙星（可樂必妥）抗感染以及氨溴索化痰、甘草酸二銨、西利賓胺保肝等后，患者癥狀非但沒緩解而且進行性加重，后調整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）、莫西沙星，癥狀仍未見好轉。經全市專家會診認為，從抗感染強度及效果來看基本排除社區感染性肺炎，期間4次檢測新冠病毒核酸皆為陰性，新冠肺炎的診斷證據似乎也不足；不能排除藥物引起的間質性肺炎，同時合并肺部感染，而結合患者治療過程，最為可能的是吉非替尼引起的間質性肺炎。

研究表明，吉非替尼治療所致的間質性肺炎在全球的發病率約為1.0%，但在日本的發病率高達2.4%～8.3%，多發生在吉非替尼治療后的24～42 d，最短為2 d，75.0%以上的間質性肺炎發生在吉非替尼使用后的3個月內，病死率高達50.0%［4-5］。其機制可能是藥物直接在肺內代謝造成肺毒性損害，也可能是藥物引起的免疫反應，吉非替尼與白介素-6（IL-6）、熱休克蛋白（HSP）70、骨膜蛋白有一定的相關性，而這三者在EGFR-TKI誘導肺間質性疾病的發展中起一定作用［6-9］；吉非替尼是EGFR酪氨酸激酶的抑制劑，表皮生長因子是維持氣道上皮更新和修復的重要調節因子，而吉非替尼在抑制腫瘤組織EGFR活性治療腫瘤的同時，也抑制氣管上皮細胞的生長，從而抑制其損傷的修復。另外，男性、基礎狀況差（PS＞2）、既往存在基礎疾病（如放化療史、感染史、吸煙史、合并肺部基礎疾病、肺纖維化等）引起肺泡損傷的患者，應用吉非替尼會導致間質性肺炎的概率上升。臨床表現為發熱（52.0%）、干咳（47.0%）和呼吸困難（90.0%）等［10］。胸部高分辨率CT、肺泡灌洗液細胞學和手術肺活檢是重要的3項檢查方法。治療上停用吉非替尼，糖皮質激素治療，對于某些使用糖皮質激素治療效果不佳或不耐受糖皮質激素不良反應的，可單獨使用細胞毒藥物，或單獨使用免疫抑制劑，或糖皮質激素聯合免疫抑制劑，可獲得較好的療效［11］，可輔以適當的對癥支持治療。該患者吉非替尼口服近3個月，為老年男性，既往有吸煙史、老年慢性支氣管炎史、肺內有纖維灶、胸部放療史，發病后單使用抗生素及對癥處理無效，符合吉非替尼導致間質性肺炎的特點。入院后停用吉非替尼，予甲強龍激素、吸氧及支持治療，有報道合并肝損傷的病死率高［12］，故同時予保肝治療。2周后患者復查血炎癥指標較前明顯下降，胸部CT提示病灶有吸收，順利出院。

值得一提的是間質性肺炎控制后的后續治療。研究認為可予吉非替尼減量、更換為其他EGFR-TKI藥物聯合或不聯合糖皮質激素或者N-乙酰半胱氨酸等藥物的方式［13-14］。之前吉非替尼抗腫瘤療效顯著、經有效治療后短期內癥狀及影像學明顯改善或患者有意愿再次應用吉非替尼可繼續使用EGFR-TKI藥物治療。而該患者改用了埃克替尼，且嚴密觀察患者癥狀、動態監測肺CT，未再出現間質性肺炎。