HIV低病毒血癥的影響因素及其臨床意義研究

呂海偉，劉 莉，陳 軍，胡靜靜，盧洪洲

（1.蚌埠醫學院，安徽 蚌埠 233030；2.復旦大學附屬公共衛生臨床中心，上海 201508；3.深圳市第三人民醫院，廣東 深圳 518000）

艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染導致的以細胞免疫受損和缺陷的感染性疾病。雖然目前尚未有徹底治愈AIDS的方法，但抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）能夠有效抑制HIV復制，最大限度并持久降低患者體內病毒水平，使患者CD4+T淋巴細胞（簡稱CD4細胞）數量得到有效恢復，以獲得免疫重建并維持免疫功能［1］。盡管ART改善了HIV感染者的生存健康狀況，但與正常人群相比，HIV感染者的全因死亡率仍偏高［2，3］。

據悉，本項目起點位于藁城西互通（K281+258），向西途經北五女、西兆通，終點與南高營互通銜接（K297+101.679），全長15.844公里。該工程采取半幅斷交、半幅雙向兩車道通行的方式施工。施工期間，施工路段限高2.5米，限速60公里/小時，黃牌貨車、危險化學品運輸車輛禁止通行。（閆晶）

ART 治療的目標是將病毒載量（viral load ，VL）抑制到小于50copies/mL甚至檢測不到的水平，通常在開始ART后6個月內達到［4］。在長期ART過程中，有些患者仍可檢測到一定水平的病毒，這些患者可能出現了低病毒血癥（low-level viremia，LLV）。由于擔心病毒進化和耐藥性的出現，LLV的臨床管理仍然具有挑戰性。世界衛生組織（WHO）指南對LLV的定義為患者接受至少24周的ART后，連續出現兩次或兩次以上VL在（50～1 000）copies/ml之間。估計LLV患者患病率在5%～30%［5，6］。病毒控制不良可能增加患者死亡、感染和病毒傳播以及耐藥的風險［7］。盡管有研究表明發生LLV的機制可能是由于HIV病毒顆粒從潛伏感染細胞中釋放或正在進行復制［8］。但目前LLV的臨床意義尚不明確，產生機制仍在探討中。本研究采用回顧性隊列研究，納入長期接受ART的HIV感染者，收集患者社會人口學信息和臨床資料，初步分析LLV的流行情況及影響因素。為臨床工作提供依據，優化ART方案，避免LLV發生，減少患者和社會因LLV產生的負擔。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標準：① HIV確診感染者；②年齡≥18周歲；③ 就診起始時間為2011年1月1日～2015年12月31日；④ 在上海市公共衛生臨床中心進行初始ART。排除標準：① 無VL檢測記錄；② VL隨訪檢測記錄缺失兩次及以上；③ 在未出現VL≥50copies/ml之前出現VL≥1000copies/ml；④死亡；⑤ HIV合并多發機會性感染患者。所有數據均通過抗病毒隨訪數據庫收集，包括患者社會人口學信息、初始治療時是否有合并癥、基線VL、CD4細胞計數、ART方案、是否有ART史、確診HIV感染至開始ART的時間間隔以及從起始ART六個月后至2020年每年一次的VL計數。參考已有文獻［9］，根據隨訪期間的VL水平，進一步將LLV分為三類：低水平LLV為50≤VL＜200 copies/ml、中水平LLV為200≤VL＜400 copies/ml、高水平LLV為400≤VL＜1 000 copies/ml。VF定義為患者持續ART 6個月后不能控制病毒復制，包括至少間隔三個月，連續檢測兩次及以上血漿VL≥1 000 copies/ml。病毒長期抑制定義為患者進行至少6個月ART后血漿 VL 始終 ＜ 50 copies/ml。

1.2 研究對象的篩選及研究指標 篩選納入研究對象（圖1），研究對象分為長期抑制組和LLV組。納入研究變量包括患者起始ART時年齡、性別、HIV感染途徑、基線CD4細胞計數、基線VL、ART期間依從性（在ART期間有中斷或停止服藥史認為依從性較差）、ART開始時是否有合并癥（如發熱、腹瀉、皮疹、卡氏肺孢子蟲肺炎、咳嗽、頭痛、咳痰、淋巴結腫大、盜汗、口腔毛狀白斑、慢性單純皰疹病毒感染、呼吸困難、鵝口瘡、食管念珠菌感染、尖銳濕疣、梅毒等）、是否有ART史、初治ART方案（見圖2）和隨訪過程中換藥次數以及從確診HIV感染至開始ART的時間間隔。分析LLV的影響因素時，排除在未出現LLV前已出現病毒學失敗（VF）的99例患者，在研究LLV對VF的影響時將其重新納入。

圖1 篩選納入研究對象流程圖

圖2 兩組HIV感染者初始ART方案

采用農藥殘毒快速檢測法對蔬菜產品實行生產至上市全程防污動態監測，層層把關，菜農不用禁用農藥、不超標準用藥，對用藥關鍵環節、有疑問環節及上市前3個環節實施防污動態監測，嚴防“毒菜”產生和上市。

2 結果

2.3 LLV對VF的影響 在本研究中，15.47%（586/3787）的參與者至少出現過一次LLV。低水平LLV（50≤VL＜ 200 copies/ml）、中水平 LLV（200≤ VL ＜ 400 copies/ml）和高水平 LLV（400≤ VL ＜ 1000 copies/ml）組的參與者分別占82.76%（485/586）、9.39%（55/586）和7.85%（46/586）。將抑制組與各水平低病毒血癥組進行統計學分析，結果顯示，抑制組與各水平低病毒血癥組對VF發生差異有統計學意義（P＜0.05）。在調整檢驗水準后，抑制組與低水平LLV組對VF發生差異無統計學意義（P＞0.017）。抑制組與中水平LLV組［OR（95% CI）：3.96（1.66-9，46）］和高水平 LLV組［OR（95 %CI）：3.94（1.53～10.19）］之間對VF差異均有統計學意義（P＜0.017）（表3）。由此顯示，當LLV患者的VL≥200copies/ml時，LLV是VF的危險因素。

1.3 統計學方法 采用SPSS26.0軟件進行統計分析。計量資料采用Shapiro-Wilk test來檢驗數據是否符合正態分布，若符合正態分布，用（±s）表示，若不符合正態分布，用中位數（四分位數間距）表示。計數資料用n（%）表示，單因素分析采用（χ2檢驗或Fisher精確檢驗，將單因素分析中有統計學意義的影響因素納入logistic回歸進行多因素分析，P＜0.05認為差異有統計學意義。

當HIV感染者的年齡≥50歲時，更容易出現LLV。這可能由于隨著感染者的年齡增長，與身體素質和免疫水平都逐漸下降有關。研究發現較高的基線VL是LLV的影響因素，可能是因為潛伏感染的細胞重新激活是LLV的來源之一［9-11］。較高的VL可產生更大的病毒儲存庫，因此有更大的能力來釋放可檢測到的病毒數量［12］。開始ART前基線CD4水平較低和依從性較差可能增加耐藥風險從而影響LLV的發生［9，13-15］。初始ART時具有合并癥也可能與患者CD4水平較低導致的免疫功能低下有關，從而影響LLV的發生。

2.2 影響LLV的相關因素 本研究結果顯示，以下因素對LLV的發生無統計學意義：性別、婚姻狀況、感染途徑、隨訪期間是否換藥、是否有ART史和從確診HIV至起始ART的時間間隔。年齡、基線VL、基線CD4細胞計數、依從性、起始ART時是否具有合并癥和起始ART方案對LLV的發生有統計學意義（見表1，表2）。基線VL＜1×105copies/ml、依從性好、基線CD4≥200個/mm3、起始ART時無合并癥和初始ART使用2種核苷類逆轉錄酶抑制劑+1種非核苷類逆轉錄酶抑制劑（2 NRTIs +NNRTIs）的感染者更不易出現LLV。與抑制組患者相比，LLV組基線VL≥1×105copies/ml、依從性較差、起始ART時有合并癥、初始ART使用LPV/r、基線CD4小于200個/mm3和有換藥經歷的占比較高，分 別 為（3.16% vs 6.31%）、（0.81 %vs 5.97%）、（23.09%vs 28.33%）、（5.53 %vs 10.58%）、（48.63%vs35.77%）和（33.74% vs 43.52%）。LLV 組 59.73%（350/586）的患者在ART后一年內出現LLV，開始ART一年后LLV的發生呈逐年減少的趨勢（見圖3）。

表2 病毒抑制組和LLV組患者基本特征及因素多因素logistic回歸分析

圖3 抗反轉錄病毒治療后LLV逐年出現情況分析

表1 病毒抑制組和LLV組患者基本特征及因素比較

續表1

2.1 隊列特征 根據納入標準，共納入患者5 311例。首先排除由于數據丟失或死亡而未有VL檢測記錄的患者840例，進一步排除在開始ART后缺少兩次及以上VL記錄且已有VL記錄＜50copies/ml的患者400例，再次排除死亡患者185例以及在未出現LLV就已出現VF的患者99例。共納入符合標準的研究對象3 787例，抑制組3 201（84.52%）例，LLV組586（15.48%）例，抑制組與LLV組中位年齡分別為34（28，47）歲與35（28，50）歲，男性占比分別為92.72%（2968/3201）與93.34%（547/586），63.01%（2386/3787）為同性性傳播感染，86.69%（3283/3787）的患者初始ART時使用EFV+2 NRTIs，6.31%（239/3787）使用 NVP+2 NRTIs，6.31%（239/3787）使用 LPV/r+2 NRTIs。

表3 長期病毒抑制組與低病毒血癥組及其亞組出現VF的分布情況

3 討論

本研究通過多年隊列隨訪分析LLV的影響因素及其對VF的影響，研究發現HIV感染者的年齡、基線VL、基線CD4計數、依從性、起始ART時有無合并癥和起始ART方案中核心藥物可能是影響LLV發生的因素。LLV組59.73% 的患者在開始ART后的一年內出現LLV。當LLV患者VL＜200copies/ml時，不會對VF產生影響，但當VL≥200copies/ml時，LLV是VF的危險因素。

進一步考慮工作面來壓時6個重點支架循環末阻力超過p、p、p1和p2的超限比例，最終確定支架合理工作阻力。

值得注意的是，在單因素分析中抑制組與LLV組隨訪期間是否換藥這一影響因素差異有統計學意義，但在多因素logistic回歸分析中差異無統計學意義，這可能由于其它混雜因素的影響。另外，LLV組59.73%的患者在開始ART后一年內出現LLV，這可能與患者剛開始ART體內的病毒不能被完全抑制有關。因此，應對依從性的挑戰，特別是在ART治療早期，仍是改善病毒抑制目標的關鍵干預措施。臨床醫生需密切關注HIV感染者在開始ART后第一年VL的變化，必要時增加檢測頻率。

我們發現起始ART使用蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitors，PIs）可能會增加出現LLV的風險，這進一步證實了PIs會影響LLV發生的文獻，美國衛生與人類 服 務 部（Department of Health and Human Services，DHHS）指南中也反映了這一點，該指南不建議使用未增強PIs作為初始方案，而支持使用INSTI和NNRTI［11，16，17］。這可能與 LPV/r的用法用量相關，LPV/r成人需要 2片 /次，2次 /天，相比于 2 NRTIs+ NNRTI（EFV+TDF+3TC）每種藥物只需1片 /次，1次/天。這需要患者有更好的依從性，若患者不能準時按量服用藥物會增加病毒耐藥的風險，這可能進一步解釋LLV患者依從性較差的原因，也可能與HIV感染者自身免疫功能較差易導致HIV耐藥相關，因此需使用耐藥屏障較高的LPV/r，這些可能解釋了PIs會增加出現LLV的風險的原因。

隨著商業檢測變得越來越敏感，了解LLV的意義變得越來越重要。LLV患者的VL在50≤VL＜200 copies/ml時，對VF的發生差異無統計學意義，但當LLV組患者VL≥200copies/ml時，LLV是VF的危險因素，這證實并支持LLV應被視為病毒學失敗的早期預警信號的證據。由此可見，當LLV患者出現VL＜200copies/ml時，應持續關注VL水平，尚不需立即更換ART藥物，這為之前的研究提供了證據［9，18-22］。同時也為當前DHHS將VF定義為持續性VL≥200 copies/mL提供了進一步的支持［23］。然而，有研究顯示當LLV的VL為（50～200）copies/ml時同樣會增加VF的風險，這可能受多方面原因影響。由于目前對VF沒有統一的定義，在Gaifer Z的研究中，VF被定義為至少兩次連續超200copies/ml的VL，這顯然遠低于本研究使用的值［7］。因此，未來的研究使用一致的定義是很重要的。

通過對商城縣旅游業發展現狀的SWOT分析，可以看出，商城縣旅游業發展的前景總的來說是機遇與挑戰并存。商城縣擁有很多得天獨厚的優勢，同時也面臨一定的壓力。因此商城縣應該充分利用優勢，抓住機遇，挖掘市場潛力，開發新的旅游產品和旅游項目，加強與周邊地區的合作，提高自身旅游業的綜合競爭力。

本研究也存在一定局限性，首先，未對研究人群的合并癥、遺傳性疾病、其他傳染病進行分類分析，在統計分析時未對基線CD4計數、基線VL進行更細劃分。其次，本研究只考慮初始ART藥物和基線VL對LLV的影響，未將隨訪時的換藥種類以及近兩年的VL進行統計分析，這都可能忽略某些LLV的影響因素。最后，本研究HIV感染者隨訪時VL檢測為每年一次，由于時間跨度較大，不太能準確了解感染者短期VL的變化，因此未能分析持續或間歇LLV對VF的影響。

綜上，當HIV感染者在開始ART或隨訪過程中具有上述危險因素時應增加隨訪次數。通過對不同水平的LLV劃分，LLV患者VL≥200copies/ml時出現VF的風險更高，為臨床醫師治療HIV LLV患者提供指導依據。