體外膜肺氧合對危重患者體內萬古霉素藥動學與劑量的影響*

武璽坤，董維沖，高揚，楊秀嶺，張亞坤

(河北醫科大學第二醫院1.藥學部；2.采購處，石家莊 050000)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一種為心肺衰竭患者提供體外循環支持的設備，該設備將氧合后的靜脈血回輸，通過體外氣體交換實施肺保護性通氣，從而讓肺得到休息，以恢復肺功能，利于危重患者救治[1-2]。ECMO體外支持包括兩種形式：靜脈-靜脈轉流(venovenous ECMO，VV-ECMO)和靜脈-動脈轉流(venoarterial ECMO，VA-ECMO)。其中VV-ECMO僅提供肺部支持，VA-ECMO同時提供肺部和心臟支持。

ECMO主要由血管內插管、連接管、動力泵、氧合器、供氧管和檢測系統等組成，可對部分藥物的體內過程產生影響。ECMO的使用可能產生一些風險，如患者相關末梢貧血和出血、循環管路相關血栓形成、動力泵故障和氧合器故障等[3]。研究顯示[4]，ECMO主要通過3種方式對藥動學產生影響：藥物在循環管路中的直接損失、表觀分布容積(volume of distribution，Vd)增大以及清除率(clearance，CL)變化。以上3種方式的影響均無法準確預測，因此，使用ECMO生命支持患者的用藥劑量調整非常關鍵。由于使用ECMO的患者罹患感染風險提高，因此抗菌藥物在ECMO治療患者體內的藥動學變化值得關注。萬古霉素作為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)感染的首選治療用藥，在重癥肺炎治療中占據非常重要的地位，且萬古霉素劑量過大會導致腎毒性，因此筆者在本文探討ECMO對患者體內萬古霉素藥動學與劑量的影響。

筆者通過檢索PubMed、Cochrane Library數據庫，匯總有關ECMO支持期間萬古霉素體內藥動學、劑量和治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)相關文獻并進行分析綜述。檢索到的相關文獻以臨床試驗為主，包括少數回顧性和前瞻性研究(6篇)，臨床對照試驗居多，其中成人研究最多(12篇)，其余為針對兒童(2篇)和幼兒(9篇)的研究。

1 ECMO對患者體內萬古霉素藥動學的影響

1.1ECMO對萬古霉素Vd的影響 由于ECMO裝置為患者提供了額外的體外循環，擴充的管路體積增加了患者循環容量，因此Vd可能有較顯著的增加。然而在現有的研究結果中，僅有部分針對新生兒和兒童[5-8]的研究發現萬古霉素的Vd因ECMO的使用而升高，而在成年患者中，萬古霉素的Vd在使用或未使用ECMO的情況下并無明顯差異[7-12]。這種差異可能源于預充液對細胞外液的貢獻值在新生兒和成人不同(體質量4 kg新生兒為36%，體質量70 kg成人為15%)。

然而，也有一些研究得出了不同結論。BUCK[13]進行的一項回顧性研究發現，使用ECMO的新生兒中僅有半衰期(t1/2)顯著延長。在一項包括45例成人患者的研究[6]中，基于患者數據建立的萬古霉素群體藥動學模型顯示，與未使用ECMO的同年齡段患者相比，ECMO使萬古霉素的分布發生變化，CL明顯降低，Vd升高。ECMO導致的循環血流量增加可能導致水溶性物質萬古霉素Vd升高，藥物消除速率降低。Vd變化可能不僅與額外增加的循環體積相關，還可能與VV-ECMO生命支持期間細胞外液增加有關[12-14]。

1.2ECMO對萬古霉素CL的影響 藥物的清除速率決定了患者體內藥物的蓄積量，清除率降低會導致藥物在體內的蓄積增加。由于萬古霉素存在腎毒性，在清除率相對較低的患者群體中腎毒性發生風險更應該得到特別關注。

應用ECMO的成人患者萬古霉素CL與未使用ECMO患者差異并不明顯[4-5，7，9]，但在新生兒和兒童群體，ECMO會導致萬古霉素CL顯著降低。AMAKER等[15]對12例使用ECMO的足月新生兒進行研究，患兒萬古霉素CL為(0.78±0.19) mL·min-1·kg-1，較普通新生兒低；t1/2為(16.9 ±9.5) h，較普通新生兒長；血清肌酐濃度53～168 μmol·L-1，較普通新生兒高。由于肌酐值直接反映患者腎功能，肌酐值越高，患者腎損傷程度越明顯，這與ECMO患兒的CL相對更低相符合。BUCK[13]進行了一項30例患兒的病例對照研究，其中15例患兒使用ECMO，患兒平均孕齡38.8周，平均產后年齡12.7 d。結果顯示，ECMO支持治療患兒的血肌酐值和CL[(0.8±0.1) mg·dL-1，0.09 h-1]均低于未使用ECMO患兒[(0.6±0.2)mg·dL-1，0.12 h-1]。與上述研究結果不同的是，HOIE等[16]研究ECMO生命支持患者體內萬古霉素藥動學參數的變化，其中Vss、CL和t1/2與文獻報道中未使用ECMO介入患者相比無差異。

不同類型ECMO生產技術和設備裝置也會對藥動學產生不同影響。一項關于萬古霉素在ECMO治療期間藥動學變化的研究顯示[9]，其中7例患者使用配有離心泵(centrifugal pump)的ECMO裝置，4例患者使用配有滾輪泵(roller pump)的ECMO裝置。滾輪泵組清除速率常數K顯著低于離心泵組[分別為(0.110±0.057)和(0.049±0.021) h-1，P=0.04)]；此外，滾輪泵組萬古霉素CL顯著低于對照組[分別為(0.83±0.43)和(0.97±0.43) mL·min-1·kg-1，P=0.002]，而使用配有離心泵ECMO裝置治療患者的藥動學參數與對照組比較，差異無統計學意義。CIES等[17]對萬古霉素在包含Quadrox-i兒童氧合器的ECMO中的藥動學變化進行研究，同之前研究比較，該研究中的萬古霉素藥動學存在差異，CL明顯加快，導致萬古霉素濃度降低。但也有研究指出，新生兒出現萬古霉素CL降低的原因主要是新生兒肝功能和腎臟代謝通路發育不全而非ECMO管路[18]。

2 ECMO支持期間萬古霉素的推薦劑量

我國2020年更新的萬古霉素TDM指南[19]，對接受間斷輸注萬古霉素的各類人群的用藥劑量和有效濃度范圍進行了推薦(有效范圍：成人10～15 mg·L-1，嚴重MRSA感染成人10～20 mg·L-1，兒童和新生兒5～15 mg·L-1。條件允許時采用患者血藥濃度-時間曲線下面積(AUC24)/最低抑菌濃度(MIC)=400～650 mg·h·L-1作為衡量標準)，對新生兒和腎功能不全患者的給藥方案進行了詳細說明。參考美國2020年萬古霉素TDM指南[20]，正常腎功能且萬古霉素MIC=1 mg·L-1的患者應用萬古霉素的維持劑量推薦為15～20 mg·kg-1，每8～12 h給藥一次。但在實際研究中，對于不同年齡段人群接受ECMO支持后萬古霉素的給藥方案存在較大爭議。表1對文獻中涉及萬古霉素給藥方案內容的研究進行了匯總。

2.1兒童和新生兒 對于非成人患者，接受ECMO治療者萬古霉素推薦劑量多在20～30 mg·kg-1范圍內。在新生兒，我國萬古霉素TDM指南推薦給予負荷劑量15 mg·kg-1和維持劑量10 mg·kg-1，每8～12 h給藥一次，日劑量和上述文獻中的推薦劑量符合；針對兒童，推薦劑量60 mg·kg-1·d-1，分3或4次給藥，并指出，此推薦劑量在1～6歲幼兒中存在無法達到有效治療濃度的風險較高。JENNIFER等[4]推薦給藥劑量較指南推薦劑量偏低，但該研究受到樣本數偏少影響，結果準確性存在偏差。PACIFICI等[26]通過回顧性研究得出，ECMO支持期間，年齡和體質量是與萬古霉素CL相關性最大的兩個變量，在對萬古霉素治療新生兒的劑量方案進行指導時應首先考慮，并依據腎功能減退情況調整。

2.2成年患者 針對ECMO支持成人患者的研究較多，對于萬古霉素給藥劑量也存在較大差異，其中顯著區別在于負荷劑量。我國指南推薦，嚴重MRSA感染的成年患者應給予負荷劑量(25～30 mg·kg-1)。

JENNIFER等[4]研究發現，在使用ECMO的成人患者中，推薦給予負荷劑量30 mg·kg-1，隨后維持劑量15～20 mg·kg-1，每8～12 h給藥一次。ABDUL-AZIZ等[22]的回顧性研究也歸納了相似的給藥方案，并提到在ECMO支持治療的嚴重感染患者可以考慮采用更高負荷劑量(35 mg·kg-1)和持續輸注的治療方案來提高治療效果。WU等[9]的研究中，對于負荷劑量的推薦則偏低，但結果顯示僅有27%患者可以達到有效治療谷濃度(10～20 mg·L-1)，其余患者谷濃度值存在偏低(54%)或偏高(18.2%)情況。DONADELLO等[7]通過建立群體藥動學模型，并使用蒙特卡洛模擬對3種萬古霉素治療方案進行模擬，結果顯示，給予不低于15 mg·kg-1的負荷劑量方可快速達到有效治療濃度，而且在是否為腎臟替代治療患者的群體間不存在顯著差異。MOORE等[21]建立的群體藥動學模型通過不同劑量模擬得出：體質量約95 kg、肌酐清除率85 mL·min-1患者，每天2次、每次1 g或者每天1次、每次2 g的治療方案足以達到有效谷濃度，且更高劑量或給藥頻次會導致谷濃度過高；體質量95～149 kg患者，采用每日3 g、分2或3次給藥的方案方可達到有效谷濃度，與美國萬古霉素TDM指南中對于肥胖患者的用藥建議相符。

表1 不同研究中ECMO支持期間萬古霉素推薦劑量

上述研究都推薦在使用ECMO的患者群體中，萬古霉素給藥劑量不需要作特殊調整即可保證達到有效治療濃度，但是PARK等[27]的研究中，藥師基于藥動學參數所提供的臨床用藥建議，ECMO支持患者較對照組萬古霉素的給藥頻次[(2.10±0.72)和(2.90±0.97) 次·d-1，P=0.002]及單日總劑量[(32.54±8.43)和(42.24±14.62) mg·kg-1，P=0.014]均顯著升高。

3 討論

1971年Hill醫生首次成功使用ECMO救治1例24歲男性患者，2009年H1N1高致病性禽流感暴發期間，ECMO得到廣泛應用[28]。2020年以來，新型冠狀病毒肺炎疫情肆虐全球，大量患者因嚴重呼吸衰竭而使用ECMO進行救治。

萬古霉素的Vd和CL在新生兒和兒童群體中會因ECMO的使用而發生變化(Vd升高，CL降低)，但不需因ECMO的使用而進行劑量調整；在成人群體，ECMO的使用產生的影響較小，采用常規萬古霉素給藥劑量可以達到有效治療窗。因不同研究間推薦的劑量存在差異，推薦萬古霉素治療期間進行TDM。

研究表明，使用ECMO會對部分患者群體體內的萬古霉素藥動學產生影響，進而影響萬古霉素給藥劑量。然而，受到ECMO使用條件的影響以及患者參與試驗的依從性限制，關于ECMO的使用對患者體內萬古霉素藥動學影響的研究相對匱乏，研究納入的受試者數量偏少，得到的結論也存在差異，缺乏大樣本隨機對照臨床試驗的支撐。需要積累更多的臨床病例，并在條件允許的前提下開展多中心的臨床試驗研究，為這類特殊人群的治療提供依據。在沒有明確的標準或指導意見之前，TDM仍然在萬古霉素的治療過程中起著至關重要的作用[29]。