不典型結核性腦膜腦炎誤診為腦轉移瘤1例*

曾昭豪，黃坤玉，汪 露，李曉婷，徐葉子，畢 偉，3△

(1．暨南大學附屬第一醫院神經內科，廣東 廣州 510632；2．暨南大學藥學院，廣東 廣州 510632；3．暨南大學臨床神經科學研究所，廣東 廣州 510632)

結核性腦膜腦炎(TBM)是由結核分枝桿菌引起的腦膜及腦實質非化膿性炎癥，常繼發于粟粒性結核或其他臟器結核病變。在病理上可表現為腦實質及腦膜上散在分布的干酪樣結節。中樞神經系統結核分枝桿菌的侵襲可占全身性結核病的6%，但由于其臨床表現形式多樣，癥狀不典型，且TBM無特有的臨床癥狀，通常影響該病的早期診斷及治療[1-2]。對TBM的診斷主要依據病史、臨床癥狀、腦脊液檢查及影像學資料進行綜合考慮，但傳統檢查手段仍存在陽性率低、延遲性等問題，本研究通過對1例臨床癥狀極不典型TBM患者的診治經過展示并進行分析，結合相關文獻復習以加強對該病的認識，推薦將宏基因下一代測序技術作為TBM常規診斷的方法。

1 臨床資料

患者，男，73歲。因頭痛9個月，加重3 d于2019年11月7日入院。患者入院前9個月無明顯誘因出現頭部脹痛，無惡心、嘔吐等表現，于當地醫院治療頭痛無明顯改善，具體診治經過不詳。入院前3 d患者感頭痛明顯加重，主要表現為右側間斷性難以忍受的頭痛，并伴嘔吐。既往有腦梗死病史，否認結核、肝炎等病史。入院查體：左上肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅲ級，右側肢體肌力正常，左側痛覺較右側下降，雙側巴氏癥陽性。心、肺、腹未見異常，移動性濁音陰性，無皮膚黃染。頭顱磁共振檢查提示右側顳葉一不規則異常信號影，大小1.7 cm×1.2 cm×1.4 cm，病灶大部分邊界不清并環形強化，且在右側外側裂池、橋前池、環池、縱裂池及鞍上池內見多發條片狀強化影，右側顳葉、頂葉、外囊軟化灶形成。但患者自起病以來無發熱等感染的臨床表現，也不能排除其他可能占位性病變。初步診斷偏向于轉移瘤的可能性較大，進行全身正電子發射斷層掃描/電子計算機斷層掃描(PET/CT)檢查結果提示右側額顳葉、頂葉皮層下腦水腫，右側鞍旁糖代謝增高灶，幕上腦室系統擴張，考慮為腦部感染病變伴肉芽腫形成、梗阻性腦積水的可能。其余部位可見左肺下葉背段高密度影伴輕度糖代謝增高，考慮為感染性病變。住院第9天時患者同意進行腰椎穿刺檢查，并送NGS公司使用宏基因下一代測序技術檢查以明確感染及確定病原體，患者腦脊液無色透明，顱內壓為130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，實驗室檢查結果顯示腦脊液單核細胞比例為63%，多核細胞比例為37%，紅細胞為0，白細胞51×106L-1，葡萄糖1.09 mmol/L，微量蛋白為1 439 mg/L。次日宏基因下一代測序結果很快回報提示結核分枝桿菌復合群拷貝數為31。TBM診斷明確。但患者開始出現反復呃逆，且意識水平下降，急查頭顱CT顯示雙側幕上腦室擴大，腦室周邊水腫帶明顯，腦積水嚴重，提示發生急性梗阻性腦積水。給予甘露醇降顱壓治療，住院第13天患者出現昏迷，緊急啟動腦室外引流手術治療，術后患者仍處于昏迷狀態，患者的家屬放棄治療要求出院。

2 討 論

結核分枝桿菌最常見累及的器官是肺部，而少部分可累及中樞神經系統，引起TBM，這種疾病通常比肺結核更具破壞力，且臨床癥狀的非特異性及實驗室檢查的低效性往往使診斷十分困難，常因診斷延誤導致患者死亡。國外有研究表明，僅36%的TBM患者能被臨床醫生下意識考慮此診斷的可能，且僅6%的患者得到了針對性治療[3]。國內學者李奇志等[4]研究報道32例小兒TBM誤診率高達81.2%。因此，TBM當前仍存在識別難、誤診率高等問題。

當前對TBM的診斷主要依靠患者病史、臨床特征、腦脊液檢查及影像學資料等方法的綜合評估[5]。詢問病史時對已知的與患結核病者緊密接觸的患者應高度警惕TBM的發生，另外有艾滋病毒感染、營養不良、麻疹、惡性腫瘤、成人使用免疫抑制劑、酗酒等結核分枝桿菌高感染風險因素的患者同樣應高度懷疑TBM的存在[6]。TBM患者臨床癥狀多樣，與受累部位有關，早期可有疲勞、不適、肌痛、發熱、精神異常等非特異性表現，大多數TBM患者2～8周后可出現頭痛、發熱、嘔吐、畏光等臨床特征，甚至到后期的腦神經麻痹、腦積水、腦梗死、精神障礙等神經功能障礙[7-9]；然而，上述癥狀并非TBM患者所特有的，發病早期臨床醫生更偏向于考慮為其他疾病，延誤了早期診斷。當病史及臨床癥狀指向中樞神經系統結核分枝桿菌侵襲感染時影像學檢查則被認為是早期診斷TBM的基石[9]。頭顱CT檢查可表現為腦積水、多發鈣化、顱底蛛網膜炎，甚至表現為無明顯異常[10]。磁共振成像檢查通常有基底腦膜增強/基底滲出液、腦積水和梗死三聯征表現[11]。本例患者無明確的結核病接觸史，另外，不存在結核分枝桿菌感染高風險因素，臨床癥狀以持續頭痛為主要表現，并伴單純肢體輕度乏力。盡管影像學檢查具備TBM三聯征表現，但因病史及臨床癥狀均未明確指向TBM，故臨床醫生并未考慮到TBM，直接導致了本例患者早期診斷的延誤。

目前，傳統微生物學技術仍是診斷TBM最廣泛的方法，但不可避免地因結核分枝桿菌的習性特點導致培養時間長、檢出率低等問題而將病情進展迅速的TBM患者推向不利的位置[12-13]。核酸擴增方法、抗體和抗原檢測或化學測定法，如腺苷脫氨酶和結核硬脂酸測量等更快診斷分子和生物化學分析技術等應運而生，以便早期診斷[12]，但這些方法缺乏標準化，仍需在不同樣本類型中規范化和進一步在臨床中驗證。

宏基因下一代測序技術能對微生物組總DNA或RNA含量進行詳細測序，因此，能識別腦脊液潛在的任何病原體，有助于鑒別不同類型的顱內感染[14]，且可能成為慢性感染性腦膜炎或未確診病例的一線或二線診斷工具[15]。對本例患者補充使用了宏基因下一代測序技術作為TBM的快速診斷方法。本例患者有長達9個月的頭痛病史，這種非特異的臨床表現及影像學資料不得不傾向于腦炎或其他占位性疾病的診斷，患者因等待進行PET/CT檢查而耗費了較長的時間，但隨后的腦脊液樣本使用宏基因下一代測序技術檢測次日即可明確TBM感染，若臨床醫師能盡早使用宏基因下一代測序技術作為診斷方法，患者將可能得益于這種新的技術而避免延誤病情。

作者分析本例患者誤診的主要原因如下：(1)依據患者病史及臨床癥狀，臨床醫師優先考慮為腦血管病、腫瘤疾病等；(2)過分依賴影像學檢查結果即考慮腦腫瘤的可能性大；(3)只注重某一方面的癥狀而忽視了全面檢查；(4)由于TBM患者臨床表現無特異性，臨床醫師對其認識不足，易造成誤診。TBM患者的臨床表現多樣，因此，迅速識別影像學表現及高效迅速的臨床診斷方法顯得十分重要。作者推薦使用宏基因下一代測序技術，不僅有助于診斷顱內感染性疾病，更有助于臨床醫師對不能明確的顱內占位病變進行鑒別診斷，且不會延誤患者的治療。腦脊液宏基因下一代測序技術在難以確診患者中的診斷作用很有前景，并可能作為腦炎患者的常規診斷程序。