替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療ICU重度腹腔感染的效果

杜江濤 李揚 歐陽山丹 劉炳震 林珍

中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院藥劑科，廈門 361000

腹腔感染是指腹腔單個臟器的感染、腹膜炎及腹腔膿腫等一系列感染性疾病，也是導致重癥監護病房（ICU）患者發生敗血癥的常見原因［1］。由于ICU 重度腹腔感染治療難度大，治療周期較長，選擇適宜的抗菌藥物控制感染病原體為治療重點，其中頭孢哌酮舒巴坦作為治療腹腔感染的常用藥物，由第3 代頭孢菌素頭孢哌酮和廣譜酶抑制劑舒巴坦復合制成，替加環素作為廣譜甘氨酰環素類抗菌藥物，2種藥物單獨應用存在抗菌作用局限問題，而聯合應用是否保證治療效果需深入研究［2］。為此，本次研究對替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療ICU 重度腹腔感染的臨床療效進行了探討，選擇2016 年4 月至2021 年4 月期間中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院重癥醫學科收治的ICU 重度腹腔感染80例作為研究資料，詳細報道如下。

資料與方法

1、一般資料

該次項目內，共納入80 例病患，均為中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院重癥醫學科收治患者，因重度腹腔感染就診于我院，因病情嚴重收治入我院ICU，入院時間為2016年4月至2021年4月，按簡單隨機將病患劃入兩組，即：對照組、觀察組，兩組病患數量各計40 例。對照組男24例，女16例，年齡40～82（61.45±4.05）歲；原發疾病：化膿性腹膜炎15 例，腹腔膿腫11 例，胃腸穿孔6 例，闌尾膿腫8例；病原菌：革蘭陰性菌35例，革蘭陽性菌5例。觀察組男22例，女18例，年齡41～82（61.84±4.11）歲；原發疾病：化膿性腹膜炎14 例，腹腔膿腫13 例，胃腸穿孔5 例，闌尾膿腫8例；病原菌：革蘭陰性菌34例，革蘭陽性菌6例。兩組患者之間的年齡分布、性別比率、病原菌分布、原發疾病情況等基線資料對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

納入標準：體溫＞38 ℃或＜36 ℃；ICU 時間＞72 h，出現腹膜刺激征，超聲或CT 顯示彌漫性或局限性化膿性腹膜炎、腹腔膿腫、胃腸穿孔及闌尾膿腫等，符合美國外科感染學會及美國感染病學會《成人及兒童復雜性腹腔內感染的診斷與處理指南》相關標準［3］。開始研究前，告知病患本人及家屬項目詳情，均同意并愿意參與項目，簽署同意書。排除標準：將其他組織、器官合并存在感染情況者排除，艾滋病和惡性腫瘤放化療后等免疫抑制者、近期接受其他系統抗菌藥物治療者、嚴重心腦腎等臟器疾病者、本次研究藥物過敏者等。本研究通過中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院醫學倫理委員會批準。

2、治療方法

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（生產廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20020598，規格：3.0 g）、替加環素（生產廠家：惠氏制藥有限公司，批準文號：進口藥品注冊證號H20160471，規格：50 mg）、氯化鈉注射液（生產廠家：江西科倫藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20013130，規格：100 ml/900 mg）。

2.1、對照組 給予頭孢哌酮舒巴坦3 g 與0.9%氯化鈉注射液100 ml 稀釋后靜脈滴注治療，間隔12 h 給藥1 次。連續治療2周。

2.2、觀察組 給予頭孢哌酮舒巴坦3 g 與0.9%氯化鈉注射液100 ml 稀釋后靜脈滴注治療，間隔12 h 給藥1 次；替加環素初次劑量為100 mg，后續劑量為50 mg，將藥物與250 ml氯化鈉注射液（0.9%）混合，以達到稀釋藥物的目的，稀釋后通過靜脈滴注的方式給藥，2 次/d。持續進行2 周的給藥治療。

3、觀察指標

（1）評價兩組治療效果：顯效為腹部疼痛、紅腫、感染等癥狀基本消失，影像學及微生物指標正常；有效為癥狀明顯緩解，影像學及微生物指標改善；無效為無變化［4］。治療總有效率=（顯效例+有效例）/總例數×100%。（2）測定治療前、治療后患者血漿基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、Toll 樣 受 體（toll-like receptors-4，TLR-4）、Ⅳ型膠原（collage typeⅣ，Ⅳ-C）表達，取空腹靜脈血3 ml離心處理，離心15 min，3 000 r/min，取血漿采取日立717 全自動生化分析儀檢測，酶聯免疫法測定MMP-9，放射免疫法測定Ⅳ-C、流式細胞術測定TLR-4。（3）測定治療前、治療后患者炎癥因子水平，取空腹靜脈血3 ml離心處理，離心半徑60 mm，離心15 min，3 000 r/min，分離血清采取日立717 全自動生化分析儀檢測，C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）采取免疫散射比濁法，降鈣素原（procalcitonin，PCT）采取免疫測定夾心法和熒光檢測，白介素-6（interleukin-6，IL-6）采用酶聯免疫雙抗體夾心法。（4）測定治療前、治療后患者T 亞群細胞水平，取外周血2 ml 加入抗凝劑EDTA，取100 μl 抗凝血加入流式管，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8>+。（5）在對病患以藥物治療的過程中，觀察其不良反應情況，從腹痛、腹瀉、惡心等方面展開觀察。

4、統計學方法

數據分析采用軟件SPSS 20.0 處理，符合正態分布的計量資料表達形式為（），組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以率（%）的形式表達，采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

結 果

1、兩組病患的藥物治療效果統計

結合療效標準，共有67 例患者符合（顯效+有效）標準，其中30 例來自對照組，治療有效率為75.00%（30/40），剩余37 例來自觀察組，治療有效率為92.50%（37/40），觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.500，P=0.033），詳見表1。

表1 兩組腹腔感染患者治療效果比較[例（%）]

2、兩組腹腔感染患者治療前、治療后MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C比較

在給藥治療前，對照組MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 水平與觀察組水平接近，兩組對比差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 水平減少，與治療前有明顯變化，觀察組3 項指標水平較對照組更少，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組腹腔感染患者給藥治療前、治療后MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C比較（）

表2 兩組腹腔感染患者給藥治療前、治療后MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C比較（）

注：對照組采取頭孢哌酮舒巴坦治療，觀察組采取替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療；MMP-9 為基質金屬蛋白酶-9，TLR-4 為Toll 樣受體，Ⅳ-C為Ⅳ型膠原；與治療前比較，aP＜0.05

治療后42.53±6.65a 60.11±8.74a 10.124＜0.001組別觀察組對照組t值P值例數40 40 MMP-9（μg/L）治療前18.22±2.26 18.73±2.42 0.974 0.333治療后5.58±1.02a 8.81±2.06a 8.886＜0.001 TLR-4（%）治療前10.75±1.94 10.78±1.89 0.070 0.944治療后3.54±0.82a 5.56±1.14a 9.097＜0.001Ⅳ-C（μg/L）治療前88.84±12.26 88.08±12.28 0.277 0.782

3、兩組腹腔感染患者治療前、治療后CRP、PCT、IL-6比較

在給藥治療前，對照組CRP、PCT、IL-6 水平與觀察組接近，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組CRP、PCT、IL-6 水平有所減少，與治療前比較的變化明顯，對照組在3 項指標水平方面與觀察組相比更高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組腹腔感染患者給藥治療前、治療后CRP、PCT、IL-6比較（）

表3 兩組腹腔感染患者給藥治療前、治療后CRP、PCT、IL-6比較（）

注：對照組采取頭孢哌酮舒巴坦治療，觀察組采取替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療；CRP 為C-反應蛋白，PCT 為降鈣素原，IL-6為白介素-6

治療后17.72±3.36 22.25±4.11 5.396＜0.001組別觀察組對照組t值P值例數40 40 CRP（mg/ml）治療前38.85±8.25 38.77±8.26 0.043 0.965治療后12.25±2.65 18.75±4.51 7.858＜0.001 PCT（μg/L）治療前3.42±0.58 3.40±0.56 0.156 0.875治療后0.78±0.29 1.04±0.32 3.807＜0.001 IL-6（pg/ml）治療前34.15±6.62 34.29±6.25 0.097 0.922

4、兩組T亞群細胞水平比較

在給藥治療前，對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平與觀察組水平接近，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組T亞群細胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所增加，較治療前的指標水平有明顯變化，對照組的3 項指標水平較觀察組更少，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組腹腔感染患者T亞群細胞水平比較（%，）

表4 兩組腹腔感染患者T亞群細胞水平比較（%，）

注：對照組采取頭孢哌酮舒巴坦治療，觀察組采取替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療；CD為T亞群細胞

++++組別觀察組對照組t值P值CD3 CD4 CD8CD4+/CD8治療后1.54±0.32 1.23±0.27 4.682＜0.001例數40 40治療前55.53±6.11 55.62±6.18 0.065 0.947治療后70.22±8.84 64.15±7.42 3.326 0.001治療前29.95±3.63 30.03±3.57 0.099 0.921治療后36.68±4.01 32.23±3.85 5.062＜0.001治療前29.11±3.28 29.18±3.21 0.096 0.923治療后24.15±2.26 26.62±2.76 3.979＜0.001治療前1.02±0.25 1.06±0.28 0.673 0.502

5、兩組患者用藥治療過程中不良反應發生情況的統計

用藥治療過程中，共有9 例病患出現不良反應，其中有4 例來自對照組，剩余5 例來自觀察組，差異無統計學意義（χ2=0.125，P=0.723），詳見表5。

表5 兩組腹腔感染患者用藥后不良反應發生情況比較[例（%）]

討 論

重度腹腔感染進展快，病情復雜，患者血液動力學、呼吸、微循環及代謝紊亂，治療不及時可導致感染性休克、敗血癥，甚至多器官功能衰竭，病死風險較高［5-7］。頭孢哌酮舒巴坦抗菌譜廣、抗菌作用強，其作為復合制劑，頭孢哌酮可抑制細菌細胞壁，舒巴坦可抑制β-內酰胺酶，而且不可逆，復合后可增強抵抗多種β-內酰胺酶降解的能力，協同抗菌活性［8-10］。患者對頭孢哌酮舒巴坦有較好的耐受性，但近年來隨著超廣譜β-內酰胺酶病原菌生長，頭孢哌酮舒巴坦應用增加，導致頭孢哌酮舒巴坦耐藥性增加，部分患者敏感性降低，難以獲得預期效果［11-12］。

如今臨床治療重度腹腔感染一般采取抗菌藥物聯合用藥方式，如替加環素對多重耐藥菌有較高敏感性，而且半衰期長、用藥劑量小、安全性高，可與頭孢哌酮舒巴坦聯合應用［13-14］。替加環素作為第3代四環素類抗菌藥物，可抑制細菌蛋白質合成，不受四環素類兩大耐藥機制的影響，具有廣譜抗菌活性，且不與其他抗菌藥物存在交叉耐藥［15-16］。研究結果顯示觀察組治療有效率為92.50%，高于對照組75.00%，與楊林［17］結果“觀察組總有效率為93.33%，高于對照組的66.67%”基本一致，均證實采取替加環素聯合頭孢哌酮鈉舒巴坦治療可有效緩解腹部癥狀，改善病變，清除細菌，獲得良好的治療效果。

腹腔感染患者因釋放相關細胞因子及炎癥介質，導致多種炎癥因子水平升高，破壞內環境平衡，導致血管內皮損傷，病情惡化［18］。TLR-4 作為分布在巨噬細胞可識別細菌的模式受體，可激活炎性反應，促進CRP、PCT、IL-6 等釋放，加重組織和細胞損傷。TLR-4 可誘導MMP-9 的表達，MMP-9 作為損傷介質，可降解細胞外基質及基底膜的成分，損傷組織和細胞［19］。腹腔感染患者體內釋放大量MMP-9，繼而導致基底膜主要成分Ⅳ-C 增加，加重內膜細胞損傷及組織水腫。而且MMP-9 對多種炎癥因子有正反饋作用，可調理細胞因子和趨化因子。因此治療期間需加強上述指標監測，替加環素和頭孢哌酮鈉舒巴坦均可起到抗感染、抗炎癥作用，調控MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 及炎癥因子［20］。治療后，兩組 MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C、CRP、PCT、IL-6顯著降低，觀察組低于對照組，證實采取替加環素聯合頭孢哌酮鈉舒巴坦治療利于機體炎性細胞因子清除，減輕機體炎性反應，并調節血漿MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 表達，進一步控制感染，預防病情惡化，與王海軍等［21］研究存在一致性。腹腔感染患者炎性反應加重，其調節的CD4+/CD8+水平明顯降低，機體免疫功能失衡，免疫細胞發揮受到抑制，引發異常免疫應答反應［22-24］。替加環素具有抑制炎癥與調節免疫活性作用，用藥后可控制炎性細胞因子和介質的釋放，調節體內的免疫失衡［25-27］。治療后，兩組T 亞群細胞CD+、3CD4+、CD4+/CD8+水平有所增加，較治療前的指標水平有明顯變化，對照組的3 項指標水平較觀察組更少，證實采取替加環素聯合頭孢哌酮鈉舒巴坦治療可幫助患者改善免疫功能，增強抵抗病原菌能力，利于預后，與文獻研究結果存在一致性［28-30］。用藥治療過程中，共有9 例病患出現不良反應，其中有4例來自對照組，剩余5例來自觀察組，差異無統計學意義（P＞0.05）。證實替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療雖然會引起不良反應，但發生率較低，程度較輕，可聯合應用保證治療安全性。

綜上所述，替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療ICU 重度腹腔感染可清除炎癥因子，減輕機體炎性反應，調控血漿MMP-9、TLR-4、Ⅳ-C 表達，增強機體免疫功能，消除癥狀，清除細菌，獲得良好的療效，而且聯合用藥安全性高，值得推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突