消化內鏡黏膜下注射藥物相關研究進展

趙偉 王毓麟

天津市中醫藥研究院附屬醫院消化二科，天津 300120

近年來，對消化道癌前病變和早癌的內鏡檢查和治療技術取得了越來越多的進度［1-2］。常用的內鏡治療技術包括內鏡下氬離子束凝固術、內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）3種［4］。而黏膜下注射對于EMR和ESD治療都是必不可少的一環。通常黏膜下注射的主要目的是通過在黏膜下層注入液體將黏膜層與固有肌層分離，以減少固有肌層的熱損傷，減少消化道穿孔和出血等不良事件出現的風險［4］。通常情況下黏膜下注射都會加入帶有顏色的染料使得病變邊緣變得更清晰。而理想的注射溶液不僅應在黏膜下停留足夠長的時間，以避免反復注射，而且還應不損失組織原有特點，以便準確病理分期［5-6］。此外，注射溶液的可及性、經濟性和安全性也是重要的考量因素。

盡管生理鹽水是應用最廣泛的黏膜下注射液，但其在黏膜下只能存留一小段時間，而近年來對于黏膜下注射的液體、方法、時機等問題都有了較好的研究和突飛猛進的進展。因此，本文綜述了近年來不同黏膜下注射方法的優缺點，以期為今后的消化內鏡相關人員提供一定參考。

黏膜下注射液體選擇進展

黏膜下注射溶液常用的是生理鹽水，但是近年來也針對不同疾病出現了一些新的黏膜下注射液，包含有不同的膨脹劑、乳化劑、著色劑或對比劑。

1、生理鹽水

生理鹽水是目前使用最廣泛的黏膜下注射液，其安全性較高、價格低廉，且對組織樣本無明顯損害。但生理鹽水可被周圍組織迅速吸收，因此這造成黏膜的抬舉高度和持續時間可能相對不足。在小息肉樣病變（<20 mm）的內鏡切除時，生理鹽水的這個缺點并不明顯［5］，但對于較大病變或需要較長手術時間的治療可能效果稍差。然而目前并無證據顯示其他黏膜下注射液較生理鹽水更安全。Ferreira等［7］的meta分析顯示，不同黏膜下注射溶液在EMR治療時的不良事件的風險無差異。

2、甘油果糖溶液

甘油是高滲溶液，因此可以保持注射后黏膜較長時間的隆起［8］。臨床上治療時使用的甘油果糖溶液注射液主要由生理鹽水溶液加入10%甘油和5%果糖組成。國外研究比較了注射甘油和生理鹽水后0～7 min后黏膜被抬高的變化，結果顯示，黏膜注射甘油后隆起高度在注射7 min內不變，而生理鹽水注射后在3 min時開始降低，7 min時隆起變得不明顯［9］。一項比較甘油及生理鹽水對結直腸扁平病變（如側向發育型腫瘤）EMR的整體切除率和并發癥的研究發現，對于10～19 mm之間的病灶，使用甘油的整體切除率明顯較高，但對于較大的病灶不同黏膜下注射液整體切除率并無明顯差異，穿孔、延遲出血等并發癥同樣也無明顯差異［10］。此外，選擇甘油溶液（相對于葡萄糖等其他溶液）進行黏膜下注射時，不會損壞切除組織標本，從而有利于組織病理學診斷。而在日本，含有甘油的溶液廣泛用作結直腸EMR的黏膜下注射液。

3、葡萄糖溶液

葡萄糖溶液也屬于高滲溶液，且價格低廉易獲得。黏膜下注射葡萄糖溶液比生理鹽水溶液產生的黏膜下隆起維持時間更長，但具有潛在的組織損傷風險。當使用高于20%濃度的葡萄糖溶液進行黏膜下注射進行EMR治療時，容易造成較大的組織損傷以及創面愈合困難。因此，臨床上不宜使用高于15%濃度的葡萄糖溶液進行黏膜下注射［6］。

4、透明質酸

透明質酸是結締組織中的一種糖胺聚糖，具有高黏度和保水能力。通常黏膜下注射使用的是0.4%透明質酸鈉（玻璃酸鈉）溶液。已經有多個研究指出，使用透明質酸進行黏膜下注射可以保持更長時間的黏膜下液體存留，病變切除成功率更高，而穿孔等并發癥發生率更低，尤其是對于結直腸ESD［11-14］。然而，最近一項meta分析結果顯示，現有證據未顯示不同黏膜下注射溶液對內鏡組織切除效率具有較大影響［7］。當然，透明質酸的成本較高可能限制了其臨床應用，但因為其黏膜下存留時間較長，對于較大病變的ESD治療時不失為一個較好選擇。此外，近年來人工合成的羥丙基甲基纖維素也是透明質酸的一種，其價格相對低廉，同樣可以在黏膜下維持較長時間［15］，但由于其易引發過敏反應，安全性值得進一步研究［16］。

5、纖維蛋白原

纖維蛋白原溶液價格相對可以接受，同時具有較高的黏稠度，能維持較長時間的黏膜抬舉［16］。此外其還具有促進微血管止血作用，因此有助于內鏡治療過程中保持相對清晰視野［17］。目前已經有使用纖維蛋白原溶液黏膜下注射進行ESD治療的報道，其黏膜下注射用量小，且可以縮短手術治療的時間。目前的證據已經發現黏膜下注射纖維蛋白原是EMR和ESD治療時的一種可靠選擇，尤其是具有止血優勢［5］。然而由于纖維蛋白原屬于人血清制品，因此可能存在一定污染及感染經血液傳播病毒的風險。因此，近年來相關研究也較少。

6、琥珀酰化明膠

琥珀酰化明膠是一種臨床可及性好、價格低廉、安全的膠體溶液，其滲透壓類似于人血清白蛋白。Moss等［18］在研究中發現，對20 mm結腸息肉治療時，琥珀酰化明膠較傳統的生理鹽水的注射次數較少、注射量較少、手術時間較短。使用琥珀酰化明膠也有提高整體切除率的趨勢。

7、羥乙基淀粉

羥乙基淀粉同樣是一種相對安全和廉價的代血漿產品。最近，在豬模型的研究中，6%的羥乙基淀粉已經被用于EMR的黏膜下注射。在這項研究中，羥乙基淀粉較生理鹽水產生更長時間的黏膜抬高作用，且使用羥乙基淀粉后EMR操作時間更短。此外，Mehta等［19］也發現，對側向發育型腫瘤的黏膜抬高程度，羥乙基淀粉較生理鹽水更有優勢。盡管對于危重患者靜脈使用6%的羥乙基淀粉進行液體復蘇可能會增加患者的病死率、急性腎損傷風險，但黏膜下注射的小劑量羥乙基淀粉是安全的。

8、新型復合凝膠

近年來也出現了一些新型的黏膜下注射凝膠產品。其中Eleview是一種專為結直腸內鏡治療設計的復合型凝膠，由水、氯化鈉、泊洛沙姆188、聚氧乙烯-15-羥基硬脂酸酯、甘油三酯、亞甲藍組成。Eleview凝膠黏膜下注射后可在息肉下維持45 min的黏膜抬舉。此外其具有無菌、預混合、使用便捷的特點，這也有助于其臨床推廣。最近的研究顯示，使用Eleview黏膜下注射液體量（16 ml）顯著低于生理鹽水組（31 ml），且使用Eleview后手術時間更短［20］。然而目前這種新型的凝膠價格相對較貴，在我國尚未推廣。而類似的產品——ORISE Gel也已經在美國上市，可以對整個胃腸道使用［21］。這些新型的凝膠產品肯定能為將來內鏡治療黏膜下注射提供更多選擇。

輔助藥物

在內鏡治療時，通常在黏膜下注射液中添加一些輔助藥物，以減少出血和穿孔等并發癥發生的風險，目前最常用的是腎上腺素和一些染料，筆者對輔助用藥進行了簡要綜述。

1、腎上腺素

術中出血和術后遲發性出血是內鏡治療最常見的并發癥。黏膜下注射液中常加入稀釋的腎上腺素（1∶200 000～1∶50 000），以減少出血風險。然而，黏膜下注射腎上腺素具有引起室性心動過速、腸缺血反應等不良反應。這些不良反應相對罕見，且多與使用高濃度腎上腺素（1∶10 000）有關。目前稀釋的腎上腺素對于預防術后遲發性出血的作用仍有爭議。歐洲胃腸道內窺鏡學會指南建議對較大息肉（頭部≥2 cm或蒂寬度≥1 cm）的內鏡切除前使用稀釋的腎上腺素，但對其他類型病變并未提出需要注射腎上腺素。最近一項meta分析認為：在切除≥2 cm大息肉前，黏膜下注射腎上腺素有助于減少術后早期出血的發生，但對于降低遲發性出血風險并不明顯［22］。

2、染料

目前常用的內鏡下染色劑多為惰性染料，如靛藍、胭脂紅或亞甲藍。內鏡下染料添加到黏膜下注射液使用，可以清楚區分肌肉層和黏膜下層，這有助于確定病變組織的邊界和深度。此外，染料還有助于評估內鏡切除術后殘余病灶存留情況，識別固有肌層損傷等。例如當固有肌層被誤切時，橫斷的固有肌層表面會呈現白色圓形，周邊呈藍色黏膜下組織。這對于術中識別小穿孔具有一定價值，有利于早期使用鈦夾封閉治療。正因如此，歐洲胃腸道內窺鏡學會指南建議在對較大病變、側向發育型腫瘤進行內鏡治療時，在黏膜下注射液中應加入藍色染料，以便于識別病變邊緣和深部損傷，尤其進行ESD時必須在黏膜下注射液中添加染色染料。

總結及展望

盡管目前黏膜下注射液有了較多進展，也出現了一些新型的黏膜下注射液和注射裝置，如生物兼容凝膠、無需針頭注射的裝置等。此外，還有一些新的注射液體和裝置在西方國家已經開始研究，但距離商業化生產還有很長的路。然而，目前生理鹽水仍是使用最廣泛、最安全的常規注射液。根據既往研究顯示，在結腸鏡檢查中遇到的絕大多數息肉樣病變大小<5 mm，而只有10%～5%的息肉≥9 mm［23］。因此，對于臨床上上常見的<2 cm的較小病變，生理鹽水仍是較好的選擇，因為其手術時間相對較短，對黏膜抬高時間要求并不高。對于較大的病變、或ESD等較長時間的手術時可根據不同病變特點、黏膜下注射液的可及性、經濟性等特點個性化選擇黏膜下注射液。未來對于黏膜下注射液的發展可能會出現更多針對較大病變的新的復合型溶液，但對于小息肉的黏膜下注射液可能進展緩慢。