心房顫動與非酒精性脂肪性肝病的相關性*

包鑫鑫，顧寧

1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029； 2.南京中醫藥大學附屬南京中醫院，江蘇 南京 210022

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的心律失常之一，研究表明，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者患AF的風險明顯增加，NAFLD可能與AF相關。Zhang等[1]回歸性分析顯示，NAFLD和AF存在一定相關性。Par R等[2]發現，NAFLD纖維化程度與AF風險呈正相關，并提出肝纖維化指標的無創測定對NAFLD患者AF的早期識別具有臨床意義[2]。Cai等[3]指出，NAFLD與AF事件風險增加相關，但二者之間聯系的強度部分歸因于共存的心臟代謝風險因素[3]。Roh等[4]在一個由沒有傳統危險因素和共病的健康成人組成的大范圍隊列研究中，確定NAFLD與新發AF風險增加獨立相關，且與糖尿病、高血壓、心力衰竭或心肌梗死等中期事件無關。本文就NAFLD與AF的病理機制、治療方式做一綜述。

1 心房顫動與非酒精性脂肪性肝病相關性的現代醫學認識

研究發現，合并2型糖尿病的NAFLD患者AF發病率明顯升高[5]，進一步研究證明，在調整心臟代謝風險因素后，NAFLD是AF的危險因素[6]。一項關于橫斷面研究的薈萃分析顯示，NAFLD患者的舒張功能障礙風險是非NAFLD患者的2倍[7]，許多觀察性研究指出，NAFLD與心臟結構和功能改變顯著相關[8-9]。臨床證據表明，左心房結構與功能是AF獨立的超聲心動圖預測因素。最近一項包括180名NAFLD患者的研究顯示，房間隔厚度和左心房硬度指數是發生AF的獨立預測因素[10]，這表明心臟結構的重構可能是兩種疾病相關聯的一座橋梁，而NAFLD患者心臟重構可以從以下3個方面來認識。

1.1 胰島素抵抗NAFLD患者獲得性胰島素抵抗導致肝臟葡萄糖和極低密度脂蛋白分泌增加，游離脂肪酸和神經酰胺過度釋放到循環中[11-12]。NAFLD患者改變的肝因子譜通過直接損害胰島素信號通路和間接調節脂質、葡萄糖代謝來驅動全身胰島素抵抗的發展[11]。盡管對NAFLD可能會誘發胰島素抵抗、從而損傷心肌尚缺乏直接證據，但胰島素抵抗狀態下心肌細胞會攝取明顯超過心肌細胞氧化能力的脂肪酸，這時候過量的游離脂肪酸形成三酰甘油，脂肪酸和三酰甘油在心肌細胞中的過度積累誘導“心臟脂肪毒性”，這種現象可能誘導細胞功能障礙甚至細胞凋亡，從而導致心肌功能受損[13]。也有體內研究顯示，心肌脂肪毒性對心臟形態和功能有一定影響，其中大多數基于小鼠模型[14]。由胰島素抵抗導致的心臟脂肪積聚[15]會導致心房僵硬和舒張功能障礙[16-17]，二者都是AF的重要危險因素。NAFLD與心外膜脂肪體積或厚度之間的關系，其中大多數報告了獨立的正相關性[18]。NAFLD通過胰島素抵抗，促進糖脂代謝紊亂，從而引發心臟結構和功能障礙，進一步促進AF。

1.2 炎癥反應肝臟是一個重要的免疫器官，肝臟免疫信號的激活導致效應分子的釋放，包括促炎性細胞因子和趨化因子。而促炎性介質可以從肝竇分布到體循環中，形成了普遍的全身促炎環境[19]。NAFLD代謝異常影響先天免疫依賴性信號通路并促進系統性炎癥的持續性，從而促進心臟重塑[20]。越來越多的證據提出，全身性炎癥與心律失常有關，全身炎癥引起的心肌功能障礙被認為是心律失常的觸發因素[21]。一項薈萃分析提示，高水平的循環炎癥標志物與普通人群AF風險增加以及導管消融或電復律后AF復發相關[22]。此外，Toll樣受體2和Toll樣受體4可以預測急性心肌梗死患者的新發AF[23]。在類風濕性關節炎患者中觀察到發生AF和心源性猝死的風險增加[24]。炎性細胞因子可以直接影響連接蛋白，導致間隙連接功能障礙，誘導可逆性電重構[25]。全身炎癥導致P波離散，竇性沖動傳播不均勻，心房傳導延長，產生AF的電生理基礎[26]。促炎介質也可誘導心肌細胞凋亡和肌溶解。此外，全身炎癥介質可激活纖維化途徑，間質纖維化的增加導致肌束內和肌束之間的分離擴大，這可能影響電傳導，從而促進心房纖維性顫動。有文獻報道，AF與NAFLD患者晚期肝纖維化獨立相關[27]。因此，炎癥促進的電重構和間質纖維化可能在NAFLD引起的心臟重塑和心律失常中起作用。總之，NAFLD引起的全身炎癥可能會改變心肌電生理與心肌結構，引發AF。盡管缺乏臨床直接證據，但可以假設，減輕慢性炎癥的負擔可能是減少NAFLD相關心臟重塑和NAFLD相關的AF有效策略。

1.3 自主神經功能障礙證據表明，NAFLD對患者的心臟自主神經功能障礙具有顯著的誘導作用[28-29]。在無肝硬化的NAFLD患者中可以發現心率儲備減弱，這表明NAFLD可能導致心臟自主神經功能障礙[28]。最近的一項研究揭示了NAFLD患者的心臟和自主神經功能明顯受損，并評估了肝臟脂肪與心臟和自主神經功能之間的關系，這似乎取決于代謝功能障礙和肝脂肪變性、炎癥和纖維化分期的水平[29]。心臟自主神經功能障礙被認為是AF的一個強有力的危險因素。迷走神經張力升高縮短了整個心房的有效不應期，而有效不應期縮短是AF電生理重塑的標志。腎上腺素能張力增強了觸發活動，使纖維性活動成為可能[30]。Rebecchi等[31]指出，NAFLD患者異常的血清谷丙轉氨酶刺激增加了迷走神經和腎上腺素能活性，增加細胞內Ca2+濃度，縮短了肺靜脈不應期和早期后去極化的發生。自主神經系統的副交感神經和交感神經成分在AF的調節中被定位為可行的治療靶點。故關于NAFLD與AF自主神經功能障礙潛在機制的不斷理解可以為未來治療帶來令人鼓舞的前景。

2 心房顫動與非酒精性脂肪性肝病的中醫學認識

AF在中醫學中屬“心悸、驚悸、怔忡、雀啄”等范疇，中華中醫藥學會中醫診斷專業委員會將AF定義為“心動悸”，以心氣紊亂、心動異常，陣發心悸、胸悶、氣短為主要臨床表現。傳統中醫認為，“心悸”多因體質虛弱、飲食勞倦、七情所傷、感受外邪及藥食不當等，致氣血陰陽虧損，心神失養，或痰、飲、火、瘀阻滯心脈，心神受擾而發生。NAFLD在中醫典籍中無明確記載，根據其臨床癥狀和體征，可歸屬于中醫“脅痛、痰濁、肝著、肥氣”等范疇。中醫學認為，飲食不節、情志失調、勞逸失度等導致肝郁、脾虛、腎虧，氣血津液運化失于輸布，痰濕血瘀蘊結于肝，發為此病。從中醫學基礎理論及整體觀分析，AF與NAFLD存在著一定的關聯。

2.1 母病及子肝藏血，主疏泄，“體陰用陽”，“以血為本，以氣為用”能較好地概括其生理特點，其功能關系到機體氣血的正常運行，對全身氣血的運行起著重要的平衡協調作用。肝藏血及疏泄功能的失調可致心神失養，也可致“痰”“瘀”“熱”“毒”，阻塞經絡氣機，擾亂心神，加重虛損。在中醫五行學說中，肝為心之母，心為肝之子。“心悸”雖然病位在心，卻與肝臟疏泄功能密切相關。《明醫雜著》云：“凡心臟得病，必先調其肝腎二臟——肝氣通，則心氣和，肝氣滯則心氣乏。”說明肝與心在生理病理上都有著密切的關系。肝與心的母子關系體現在肝主藏血，心主行血上，王冰注《素問·五藏生成》曰：“肝藏血，心行之”。肝木藏血以濟心，肝藏血充足，疏泄有度，助心行血，此為肝與心母子關系的直接體現。反之，肝失疏泄，氣機不暢，肝氣郁結，氣滯血瘀，肝血瘀阻，不能助心行血。NAFLD患者肝臟功能失調，肝氣不能正常運行，表現為氣機不暢，氣滯日久則痰、飲、瘀生成，郁積于內，化火上炎，痰飲火瘀諸邪上擾心神。再者，血液與津液的運行失暢，氣滯痰凝，氣滯水停，氣滯血瘀，繼而擾亂心神。這些病理產物在循環系統中可能以脂肪酸、三酰甘油以及炎癥介導因子等具體形式存在，通過胰島素抵抗、炎癥反應等來引發AF。在此理論基礎上，唐容川在《本草問答·上卷》提出：“心火生血尤賴以肝木生火。此是虛則補其母之義，故溫肝即是溫心。”徐春甫在《古今醫統大全》中正式提出驚悸應從肝論治這一學術思想：“治驚悸有從肝膽二經”。這些觀點需要吾輩進一步思忖、感悟。

2.2 心肝二臟共主情志心主神明，為五臟六腑之大主，是人體精神活動的主宰。肝主疏泄，調暢情志，藏血舍魂。《臨證指南醫案》提出：“情懷失暢，肝脾氣血多郁。”可見肝之疏泄功能在情志活動的調節中占有重要地位。人的精神活動由五臟所化生，但與心肝兩臟最為密切。心主喜，肝主怒，肝主疏泄，調暢氣機，若肝之疏泄有度，則氣機調暢，心血行。《血證論》云：“肝屬木，木氣沖和條達，不致郁遏心脈得暢。”由此可見，肝氣郁結，則會影響心氣失暢、血行不通，心失濡養，瘀阻心脈，心神不安而發心悸。心肝二臟情志相關，投射于NAFLD與AF，其生物學基礎可能是交感神經和副交感神經末梢釋放的神經遞質，經過反饋機制刺激相關神經遞質的釋放，導致自主神經系統功能障礙，引發AF。故清代醫家王九峰在《王九峰醫案》中論驚悸曾言：“木驚卒恐，心神腎志交傷……心藏神，驚則神亂……是以心神震動，惶惶惕惕，莫能自主。”“肝出之謀慮，游魂散守，惡動而驚，重治于肝經……又或嗜欲繁冗，思想無窮，則心神耗散，而心君不寧，此其所以有從肝膽出治也。”近代著名中西匯通派醫家張錫純，治療心悸善用平肝潛陽、重鎮安神之法，值得后世細細揣摩、深入領會。

3 治療方法

目前，生活方式的改善是NAFLD患者基礎治療方式。2019年《脂肪性肝病診療規范化的專家意見》指出，患者應當限制熱量攝入，減重，進行中等量的有氧運動，較為嚴重的患者應使用保肝抗炎藥物。研究表明，NAFLD患者的生活方式改善不僅能減少肝脂肪變性、損傷和纖維化，還能降低心血管疾病風險[32]。同時，積極研發新藥具有必要性。共同針對NAFLD與AF，可以從胰島素抵抗、全身炎癥、自主神經系統障礙等入手，尋找新的解決辦法。①TACELLI等[33]發現，并不是所有患有2型糖尿病的NAFLD患者都會發展成AF。二甲雙胍作為2型糖尿病的基礎用藥之一，已在NAFLD中得到廣泛研究，其主要憑借著減少肝糖異生、腸葡萄糖吸收、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白以及增加脂肪氧化等展現了良好的療效：即改善胰島素抵抗。最新研究發現，在2型糖尿病患者中，二甲雙胍對AF具有一定的預防作用[34]，故可認為胰島素抵抗是AF與NAFLD病理相關的重要連接之一。②美國肝病研究協會建議非酒精性脂肪性肝炎患者服用維生素E，因為它能有效改善NAFLD患者的轉氨酶水平以及慢性低度炎癥狀態[35]。研究顯示，維生素E通過抑制關鍵核轉錄因子的激活而抑制促炎細胞因子的表達[36]。維生素E為抗氧化劑，一定程度可預防AF的新發與復發[37]。③血管緊張素轉化酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，抑制交感神經的激活，從而改善心臟纖維化，因此對防治AF有利。雖然RAAS系統與肝纖維化發生密切相關，但RAAS阻滯劑可作為抗纖維化藥物缺乏臨床證據[38]。β受體阻滯劑也具有抑制交感神經的功效，且AF是β受體阻滯劑應用適應證。理論上，β受體阻滯劑對NAFLD具有一定的積極作用，然而，有相關研究指出，普萘洛爾可加重非酒精性脂肪性肝炎大鼠的肝損傷[39]。這意味著未來需要繼續探索兩者之間的病理機制。

中醫藥治療NAFLD療效顯著。呂寶偉等[40]發現，自擬補腎降濁飲可明顯降低NAFLD大鼠的c-Jun 氨基端激酶1、磷酸化c-Jun 氨基端激酶及磷酸化胰島素受體底物1絲氨酸307位點的表達水平，改善NAFLD大鼠胰島素抵抗。因高脂血癥是NAFLD的主要危險因素之一，故對患者血脂進行調節，可有效改善患者的病情[41-42]。秦莉[43]采用自擬方(茯苓、醋柴胡、薏苡仁、黃芪、白芍、香附、山楂、法半夏、茵陳、甘草等)治療NAFLD，發現其對血脂起到一定的調節作用。宋正偉等[44]發現，淫羊藿苷能有效降低炎性因子表達量，改善機體炎癥反應，并介導AMPK/PGC-1α/GLUT4通路調節高脂誘導的大鼠NAFLD脂代謝和肝損傷。然而目前缺乏中醫藥干預NAFLD時對AF臨床療效觀察的研究。

4 思考與展望

NAFLD和AF是常見的慢性非傳染性疾病，發病率在不斷上升，均呈年輕化趨勢。胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、炎癥、纖維化、自主神經功能紊亂以及之間復雜的相互關系可能是NAFLD和AF的共同病理過程。未來研究應側重以下方面：第一，目前無直接證據表明NAFLD是否獨立損害心房傳導，需要未來的研究能夠直接針對NAFLD與心臟電生理特性變化之間的關系加以闡述。第二，現有的研究數據限制了將NAFLD作為AF的直接原因與NAFLD和其他心血管風險因素作為潛在原因進行區分的能力，未來需要嚴格的基礎實驗來闡明具體的病理機制以及高質量的干預試驗來確定有效的治療靶點。第三，積極防治NAFLD應該是減少AF發生的重要措施之一，需要未來在防治NAFLD藥物臨床試驗中有意識加入影響AF發生的研究內容，以評估其對患者總體風險的防控。第四，目前關于中醫藥治療NAFLD預防AF發生的直接研究還較少，未來有待規范化、標準化、多中心、大樣本的臨床試驗以及基礎研究。