白術的炮制方法及其藥理作用研究進展

張維霞，蘇萍，趙愛軍

（1.濱州市中醫醫院，山東 濱州 256603；2.濱州職業學院醫學技術學院，山東 濱州 256603；3.山東中醫藥大學藥學院，山東 濟南 250399）

白術為菊科植物白術Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根莖，始載于《神農本草經》，味苦、甘，溫，歸脾、胃經，具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎的功效，用于治療脾虛食少、腹脹泄瀉、痰飲眩悸、水腫、自汗、胎動不安等癥狀[1]。白術生品辛燥之性太強，需經過炮制降低燥性、增強其健脾的能力，自古以來各醫家便重視對白術的炮制方法應用，其經過不同方法炮制后在臨床應用的側重點也有所不同[2]。白術的現代炮制方法主要有麩炒法、清炒法、土炒法，其炮制前后化學成分變化情況及藥效變化是重要研究指標。白術的主要化學成分包括揮發油類、內酯類、多糖類、黃酮類、苷類等，目前白術的化學成分及藥理作用研究多集中在揮發油類、內酯類、多糖類等成分[3]。筆者對白術的炮制歷史沿革及現代炮制工藝方法進行梳理，并對白術近年來的藥理作用研究進展進行系統的總結和歸納，以期為白術今后的炮制工藝研究和藥理作用的進一步研究提供文獻依據。

1 白術炮制歷史沿革

1.1 凈制 凈制的目的是為了去除雜質，避免非藥用部位的混用。仲景時期就已經注重藥物的應用部位及其本身的品質。有關白術凈制方法的記載最早見于唐代，如《備急千金要方》[4]中記載“生白術（凈洗）一石五斗”。宋代的醫學著作對白術凈制方法描述開始增多，如“銼，洗”（《太平圣惠方》）[5]、“去蘆”（《衛生家寶》）[6]、“去蘆，去苗”（《幼幼新書》）[7]、“去蒂”（《傷寒總病論》）[8]。發展至明清時期，各醫家對藥物的應用一般均須經過凈制，如《攝生眾妙方》中對白術的描述為“堅白者，去梗，洗凈”，《幼幼集成》[9]中記載了白術“漂”法的應用。綜上，白術的凈制方法逐漸發展為凈洗、去苗、去梗、去蒂、漂等多種方式，側面展現出古人對白術用藥方式的智慧。

1.2 切制 古代白術的切制方法主要包括銼、銼細、銼碎、切、搗碎等，如《備急千金要方》中記載白術出現“切”的制法，可能是白術最早的切制方法記載。《圣濟總錄》[10]中記載了白術的切制方法有“切”“切作片子、白者可用”“銼及銼炒”“銼細”等，之后的文獻也有“搗碎，紗羅子，羅過用”（《衛生寶鑒》）[11]、“銼如麥豆”（《普濟方》）[12]等記載，從對白術歷代切制方法的描述可以看出古人用藥的規范性，切制的目的也是為了增加藥材的接觸面積，有利于有效成分的煎出。

1.3 炮制

1.3.1 加熱制 炒制法是白術的主流炮制方法，其他方法有炮法、煨法、焙法等。有關白術的最早炮制方法記載可見于孫思邈的《千金翼方》[13]，書中明確規定了白術要“熬令變色”“熬黃”。宋代對白術的炮制要求有了更細致的規范，如《太平圣惠方》[5]中描述了“慢火炒令黃色”，明確提出要控制白術炒制的火候大小。《博濟方》[14]中有“微炒黃色”的記載，同時也記載了白術炮法后可治療胃氣不和。《說文解字》[15]中對“炮”的解釋為“毛炙肉也”，其含義為以毛發等作為介質進行間接加熱。此外，古籍還有“炒香”（《蘇沈良方》）、“以慢火炒焦為末”（《圣濟總錄》）、“炒焦”（《丹溪治法心要》）、“土炒焦最妙”（《傅青主女科》）等記載。白術也適用于炒炭止血，白術制炭的記載最早見于清代，如“炒黑”（《醫略六書》）。《得配本草》[16]中更是記載了白術在治療腹瀉疾病時需要“炒炭存性”。《普濟方》中記載了煨白術能夠治療驚風。《說文解字注》[17]中對“煨”的解釋為“埋物灰中令熟也”，其含義為將藥物埋于熱火灰中緩慢加熱。從歷代醫家對白術炒制方法來看，白術不同炮制程度及火候大小選擇都有其特殊含義，是古代醫家經過長期的臨床應用總結下來寶貴經驗。

1.3.2 加輔料制 加輔料炮制也是白術應用較多的一種炮制方法。古代醫家選擇不同的輔料來炮制白術，以便對癥入藥。輔料種類高達幾十種，其中主要有土炒白術、麩炒白術、姜炒白術、米泔制法、蜜炒法、酒制法等。土炒白術是古籍中應用較多的一種加輔料制法，最早記載可追溯到唐代的《外臺秘要》[18]，之后又出現了“東壁土炒”（《本草蒙筌》）[19]，后來逐漸以灶心土取代之。《壽世保元》[20]中更是使用土炒白術用以扶脾益胃。麩炒白術也是常用制法之一，《圣濟總錄》中首次描述了“麩炒”的用法，之后明代方書《醫便》[21]中記載了“砂鍋內隔紙以數皮拌炒，須不停手攪，以聞藥味香、無面氣為度，去麩不用，為細末”，對麩炒法炮制過程有了更詳細的描述。此外，還有“麩皮拌炒”（《得配本草》）[16]、“麩皮拌炒”《本草求真》）[22]等制法。其他加輔料制法也有詳細記載，如“生姜二兩同搗令爛，慢火炒，令黃色”（《太平圣惠方》）[5]，“米泔浸三日、切、焙”（《醫宗必讀》），“蜜炒”（《本草通玄》）[23]，以及“酒浸一宿微炒”（《普濟方》）。

從白術的歷代炮制方法來看，白術炮制方法眾多，其目的是為了改變本身藥性，更加契合病機，擴大其臨床應用范圍。古籍的記載量顯示，炒制法是白術的主流方法之一，其原因可能與其操作簡單、便于控制火候大小有關。因此歷代本草中對白術炒制法中涉及的炮制程度有更加詳細的記載。由于其中一些方法本身具有局限性，如操作難度大，致使部分炮制方法至今已不再沿用，但古人對白術炮制方法的總結為其現代炮制標準的制定提供了文獻依據。

2 現代炮制方法

白術的現代炮制方法主要有麩炒法、清炒法、土炒法，其中僅麩炒法被收錄在2020年版《中華人民共和國藥典》中，是療效確切且比較公認的炮制方法，對炮制品性狀描述為“本品形如白術片，表面黃棕色，偶見焦斑。略有焦香氣”。其炮制標準僅停留在從顏色氣味上來判斷炮制標準，缺乏客觀參數化的質量控制標準。白術的現代炮制機理是減酮降燥、增酯增效。白術經過炮制之后，其產生燥性作用的蒼術酮成分含量降低，發揮健脾作用的白術內酯類成分含量升高。

2.1 麩炒法 麩炒法是指將蜜炙麩皮撒入熱鍋內，待冒煙時加入白術片，炒至黃棕色，逸出焦香氣，取出，篩去蜜炙麩皮。根據考察指標和考察方法的不同，麩炒白術的最佳炮制工藝也存在差異。如以白術內酯Ⅰ-Ⅲ、蒼術素和浸出物質量分數和浸出物得率為考察指標，利用正交試驗篩選出麩炒白術的最佳炮制工藝為炒制溫度270 ℃，炒制時間21 min，蜜麩皮量10%[24]；利用星點設計-效應面法優選麩炒白術的最佳炮制工藝為蜜糠用量55.8%，炒制溫度261 ℃，炒制時間3.4 min[25]。白術麩炒后其化學成分也會產生相應變化，白術內酯Ⅰ、Ⅱ的含量明顯增加，揮發油成分會隨著炮制程度的加深呈現出4個階段的階梯降低。同時，麩炒過程中產生了新的化合物5-羥甲基糠醛。該化合物的含量隨著溫度的升高呈現先上升后下降的趨勢，并且其含量與飲片顏色變化之間也存在著一定的相關性，因此基于顏色變化能夠實現麩炒白術最佳炮制火候的客觀量化判別[26-29]。白術麩炒后物質基礎發生很大變化，其應用存在著一定的科學依據，并且隨著研究的深入，麩炒白術的客觀量化判別依據也得到了補充和完善。

2.2 清炒法 清炒法是指取凈白術，置炒制容器內，用文火加熱至不同程度后取出，放涼。清炒法包括炒黃法、炒焦法、炒炭法，根據火力大小來炮制不同程度的藥材，其化學成分的變化是研究其炮制機理的重要指標之一。清炒法可對白術主成分產生一定影響，白術在炒焦后其指標性成分白術內酯Ⅰ-Ⅲ的含量升高，火力大小對白術多糖和還原糖的含量有顯著影響，其氧化值變化是炒焦>炒炭>生品>炒黃，其多糖含量變化是炒黃>炒焦>生品>炒炭，藥材經過炮制后本身結構與性質發生重大變化[30-32]。通過控制溫度、時間等工藝條件可以適當調整白術炮制品中成分的含量及比例。

2.3 土炒法 土炒白術是指先將土置鍋內，中火炒制土呈靈活狀態，投入白術片，翻炒至白術表面均勻掛上土粉時，取出，篩去土粉，放涼。土炒白術為地方特色炮制飲片。土炒法利用不同控制指標來優化篩選土炒白術的輔料用量、炮制時間、溫度等，以此減少土炒白術過程中影響炮制飲片質量的不確定因素，從而保證炒白術飲片的穩定性。有研究[33]以白術內酯Ⅲ含量為考察指標，選用伏龍肝作為輔料，利用正交試驗法篩選出土炒白術的最佳炮制工藝為溫度220～250 ℃，炮制時間6 min，伏龍肝用量30%；另外，有研究[34]以白術內酯、白術總多糖、醇溶性浸出物含量為考察指標，選用黃土與白術的比例為100∶20，篩選出土炒白術的最佳炮制工藝為在溫度120～130 ℃條件下加熱翻炒8 min，該工藝具有穩定可行性。可見，利用現代技術來控制土炒白術的炮制工藝，為闡明土炒白術提供實驗依據，為其在臨床應用提供保障，有利于進一步傳承和發揚這一傳統炮制技術。

目前臨床上應用的白術炮制品主要為麩炒白術、清炒白術、土炒白術，其炮制標準尚停留在以顏色和氣味為主的主觀經驗判斷上，且對于炮制品炮制工藝的篩選僅以溫度、時間、單一主成分為考察指標，缺乏相對客觀可量化參數的工藝技術去進一步完善白術的炮制工藝。對于白術炮制品的質量標準控制仍是現今科研工作者重點研究方向之一，增加符合現代化生產的炮制工藝研究也是目前急需解決的問題之一。微波法及烘法等現代方法具有節能高效、工藝參數可控性的優點，值得推廣應用[35-36]。

3 藥理作用

3.1 對神經系統的保護作用

3.1.1 對神經退行性疾病的作用 阿爾茨海默病主要典型特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）的聚集、過度沉積和tau蛋白過度磷酸化，腦組織中乙酰膽堿酯酶的含量會明顯升高[37]。現代研究[38-40]表明，白術對治療該病有一定的積極作用，能夠改善D-半乳糖腦老化模型小鼠的記憶能力，其作用機制可能與上調機體海馬突觸素（Syn）、蛋白激酶C（PKC）、環磷酸腺效應元件結合蛋白（CREB）的表達水平有關；同時，其活性成分白術內酯能與乙酰膽堿酯酶結合抑制其活性，并通過抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）的活性來下調乙酰膽堿酯酶的表達水平，從而改善老年記憶障礙。

白術具有改善記憶障礙的作用可能與其直接或間接作用于乙酰膽堿酯酶有關，也可能是通過上調Syn、PKC、CREB的蛋白表達水平來改善突觸結構，增強機體的學習記憶能力。

3.1.2 抑制神經細胞凋亡 白術可明顯提高神經元細胞活力，抑制神經細胞凋亡，能夠有效抑制多條相關的損傷途徑。白術內酯Ⅲ對大鼠腎上腺嗜鉻腫瘤細胞缺氧損傷、興奮性氨基酸損傷、高鈣損傷模型均表現出不同程度的保護作用；同時，白術內酯Ⅲ對谷氨酸誘導的BALB/C小鼠胚胎腦皮層神經元凋亡具有神經保護作用，其機制可能與胱天蛋白酶-3（Caspase-3）信號通路有關[41-42]。白術多糖治療神經細胞缺氧性凋亡的相關機制研究[43]顯示，白術多糖能夠降低神經細胞線粒體損傷，下調Caspase-3 mRNA、Caspase-3蛋白和Bax蛋白的表達水平，表明白術多糖在一定濃度范圍內能有效地抑制神經細胞缺氧性凋亡，其機制可能與降低凋亡基因及蛋白產生、提高Bcl-2/Bax比例有關。

綜上，白術能夠降低乙酰膽堿酯酶活性水平，改善突觸結構，抑制神經細胞凋亡，從而發揮神經保護作用。

3.1.3 腦缺血保護作用 腦缺血造成的神經細胞損傷與炎癥反應密切相關。小膠質細胞是大腦中的巨噬細胞，在神經炎癥的產生和消除中發揮著重要作用，而線粒體穩態對小膠質細胞的功能至關重要，其失調參與了缺血性腦卒中的發病機制。白術內酯Ⅲ可減少腦梗死面積，恢復腦血流，改善腦水腫和神經缺陷。此外，白術內酯Ⅲ能夠參與調控JAK2/STAT3信號通路來抑制原代小膠質細胞中炎癥因子[白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6）]的mRNA和蛋白表達；同時，白術內酯Ⅲ可顯著降低原代小膠質細胞中Drp1的磷酸化、易位和線粒體分裂[44]。可見，白術內酯Ⅲ能夠抑制JAK2/STAT3/drp1依賴性線粒體裂變相關的腦缺血損傷和神經炎癥。

3.2 對胃腸道系統的保護作用

3.2.1 調節胃腸道運動 白術具有雙向調節胃腸道運動的作用。白術一方面具有促進胃腸道運動的作用。有研究[45-46]顯示白術可增加小鼠腸道推進率，促進小鼠的腸道運動功能，其機制可能與增加結腸組織c-kit mRNA的表達水平，進而修復結腸Cajal間質細胞，促進腸道收縮活性有關。另一方面，白術也具有抑制胃腸道運動的功能，如余平等[47]通過豚鼠離體腸肌實驗證明了白術對乙酰膽堿所致的腸肌興奮表現出一定的抑制作用。這可能與白術參與調節機體空腸組織的胃動素、血管活性腸肽、生長抑素、膽囊收縮素的含量，進而改善其胃腸功能有關。由此可見，白術調節胃腸道功能是多種因素綜合作用的結果，其確切機制有待于進一步深入研究。

3.2.2 調節腸道微生態 白術具有調節腸道正常菌群平衡的功能，其發揮作用的主要活性成分為白術多糖。白術對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌表現出一定的抑制作用，并且在一定濃度范圍內表現出劑量依賴性。白術對穩定腸道菌群有一定的積極作用。同時白術能夠調節腸道菌群Alpha多樣性和菌群結構，進而發揮保護胃潰瘍的作用[48-50]。白術多糖在與腸道菌共孵育后，其多糖代謝率顯著升高，表明白術多糖的代謝過程主要發生在腸道中[51]。腸道微生物代謝產物如短鏈脂肪酸（SCFAs）和二級膽汁酸的紊亂是疾病發生的重要因素。白術多糖能促進腸道細菌消化還原糖的能力，具有改善和調節腸道菌群紊亂的作用[52]；同時，白術多糖不僅可以調節腸道菌群產生短鏈脂肪酸，還可以調節宿主和腸道菌群對食物營養物質的消化能力及氨基酸和膽酸的代謝能力[53]。除SCFAs外，白術多糖還可廣泛調節腸道菌群和宿主的代謝，達到治療效果。

3.3 抗血小板聚集作用 白術的指標性成分白術內酯具有抑制血小板聚集的作用。有研究[54]通過體外實驗來觀察白術內酯Ⅲ對人血小板活化的影響，結果表明，白術內酯Ⅲ在一定濃度范圍內能夠抑制U46619誘導下人血小板的聚集，并且呈現劑量依賴性，其機制可能與調節血小板活化過程中MAPK和PI3K-Akt的信號通路有關。另外，白術內酯Ⅱ能調控血小板活化過程中的PI3K-Akt信號通路，降低Akt473分子的磷酸化水平，在一定程度上抑制血小板的聚集[55]。白術內酯類成分發揮抗血小板聚集的活性與其調節PI3K-Akt信號通路密切相關，提示這可能是今后重點研究的方向之一，具有成為抗血小板聚集藥物的臨床潛力。

3.4 抗腫瘤作用 白術具有一定的抗腫瘤作用，能夠抑制癌細胞增殖并誘導其凋亡。白術內酯Ⅰ可以通過滅活Notch通路有效抑制胃癌MGC-803細胞的增殖并誘導細胞凋亡。白術內酯Ⅰ能減少Notch1、Jagged1及其下游Hes1/Hey1表達，這表明白術內酯Ⅰ能通過抑制癌細胞的整體形成能力和細胞活力來減弱其自我更新能力[56]。也有研究[57]表明，白術內酯Ⅰ能有效下調p53的乙酰化來刺激自噬通量，進一步降低D-多巴色素互變異構酶的表達水平，進而減少腸腺瘤形成。白術內酯Ⅱ在一定范圍內能夠有效抑制人胃癌細胞株HGC-27和AGS細胞的增殖，并誘導其凋亡，上調Bax的表達水平及下調Bcl-2、p-Akt、p-ERK的表達水平。這表明白術內酯Ⅱ能通過調控Akt/ERK信號通路對發揮抗腫瘤作用[58]。此外，白術內酯Ⅱ能抑制人大腸癌Lovo細胞的增殖并誘導其發生凋亡，其機制可能與促進PARP1的剪切及激活Caspase-3的蛋白表達水平有關[59]。白術多糖能夠誘導胃癌細胞SGC-7901的凋亡，其機制可能與上調Bax mRNA、p53 mRNA和下調Bcl-2的表達水平有關[60]；同時，白術多糖也能夠通過調控TLR4信號通路來阻止C57BL/6J小鼠MC38細胞的腫瘤發生，增加腫瘤小鼠的生存時間[61]。

綜上，白術能有效抑制癌細胞增殖并誘導其凋亡，減弱其自我更新能力，激活自噬機制，調控Akt/ERK、TLR4信號通路，從而發揮抗腫瘤作用。

3.5 抗炎作用 白術指標性化合物白術內酯類成分和白術多糖的抗炎活性顯著。白術內酯Ⅰ、Ⅲ能顯著抑制M1型巨噬細胞產生TNF-α、IL-1β、IL-6，升高精氨酸酶-1（Arginase-1）、CCL22、轉化生長因子-β（TGF-β）的蛋白表達水平，表現出顯著的抗炎活性[62]。此外，白術內酯Ⅰ能參與調控NF-κB、ERK1/2和p38信號通路，有效降低脂多糖（LPS）刺激RAW264.7細胞的IL-6和TNF-α水平，進而能夠改善LPS致小鼠膿毒癥的炎癥水平，并改善肝腎功能[63-64]；同時，白術內酯Ⅰ能夠抑制氧化修飾低密度脂蛋白誘導的血管平衡肌細胞（VSMCs）增殖和遷移，降低炎癥細胞因子的產生和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）在VSMCs中的表達，進而改善血管平滑肌炎癥狀態[65]。白術內酯Ⅲ能夠調控NF-κB和MAPK信號通路來減輕LPS刺激RAW264.7細胞的IL-6和TNF-α水平[66]。白術多糖能夠降低TNF-α、IFN-γ和NO的含量，通過p65核易位誘導NF-κB的活化，并能通過激活NF-κB信號通路來調節巨噬細胞的活性[67]。

白術能夠調控NF-κB、MAPK、ERK1/2和p38等多條信號通路共同發揮抗炎作用。

3.6 保肝作用 白術對于肝臟的保護具有積極作用，能夠提高機體清除自由基的能力，增強抗氧化作用，抑制炎癥反應，參與調控TLR4、MAPK/NF-κB等多條信號通路，從而起到保護肝臟的作用。

白術的活性成分白術多糖對超氧陰離子和羥基自由基具有明顯的清除作用，能降低血清中天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）活性及肝組織中一氧化氮合酶（NOS）活性，降低一氧化氮（NO）和丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性；同時，白術多糖能降低肝組織CD36含量，升高apoB100含量，有效改善肝臟的脂肪轉運環節[68-69]。提示白術多糖對預防非酒精性脂肪性肝炎具有積極意義，能降低高脂飲食引起的肝組織中甘油三酯（TG）、游離脂肪酸（FFA）的含量及血清ALT、AST水平[70]。白術多糖能夠參與調控TLR4信號通路，降低MDA的含量和GSH-Px、iNOS的活性。另外，白術內酯Ⅰ可以調控MAPK/NF-κB（p65）信號通路，降低MAPK磷酸化水平及NF-κB（p65）下游靶點IL-1β、IL-6的表達水平[71-72]。

4 討 論

白術為臨床常用藥，其炮制方法自古以來便受到各醫家的重視。歷代白術的炮制方法有熬法、炒法、炮法、煨法、焙法、姜炒法、米泔制法等多種炮制方法。現代保留的方法主要有麩炒法、土炒法及清炒法，其中僅麩炒法被收錄在2020年版《中華人民共和國藥典》中，而土炒法為地方特色炮制方法。但目前白術的炮制方法仍未統一，包括《中華人民共和國藥典》中也并未對白術炮制的輔料用量、炮制溫度及時間做出明確的規定，缺乏客觀的工藝參數標準。這就導致了白術炮制品會出現質量不統一的問題，因此，制備可量化的工藝參數標準已迫在眉睫。同時，現有對白術炮制的工藝優選及炮制機理研究仍主要停留在化學成分的變化上，宜增加相關藥理作用的臨床療效評價指標，進而發揮白術炮制品的最大應用價值。

近年來白術的藥理作用研究較為廣泛，白術具有保護神經系統、調節胃腸道運動、調節腸道微生態、抗血小板聚集、抗腫瘤、抗炎及保肝等多方面的藥效，其發揮藥效的物質基礎主要為揮發油類、內酯類、多糖類等成分。白術的藥理作用是通過多途徑發揮作用，即與多靶點蛋白、多條通路調控有關，如白術發揮神經保護作用與調控Bcl-2、Bax、JAK2/STAT3等多條信號通路有關。另外，單個通路或靶點蛋白也可參與多種藥理作用的調控，如NF-κB信號通路能夠抑制肺炎、腎炎等疾病，而白術可介導NF-κB通路，調控通路下游相關蛋白表達水平，減輕炎癥和氧化應激損傷緩解這些病癥。但目前對白術發揮藥理作用的內在機制研究仍停留在單一化學成分上，也僅對部分化學成分進行了單一相關蛋白水平、信號通路方面的研究，缺乏協同作用的研究。今后應對白術及其有效成分治療某一疾病進行多系統、多靶點、多通路方面的研究，深入挖掘白術已知藥理活性的內在分子機制，為今后的臨床應用及新藥開發提供科學依據。