抗生素使用策略改進對胎齡＜35周早產兒近期臨床結局的影響

褚梅艷 王銘杰 林錦 楊舸 丁穎 廖正嫦 曹傳頂 岳少杰

（1.中南大學湘雅醫院新生兒科，湖南長沙 410008；2.美國紐約西奈山醫院新生兒科，美國紐約 11364）

新生兒敗血癥是引起全球新生兒死亡的第3大原因，早產是新生兒早發型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）的獨立危險因素，且胎齡越小、出生體重越低，EOS的發病率越高［1］，由于EOS起病隱匿，進展迅速、病死率極高［2］，因此，臨床醫師常在早產兒生后即開始經驗性抗生素治療。新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU）中幾乎所有的極低出生體重（very low birth weight，VLBW）或超低出生體重（extremely low birth weight，ELBW）兒均接受過經驗性抗生素使用［3］。大量的臨床研究發現NICU中抗生素使用不合理現象非常常見，尤其是抗生素使用時間過長。已有研究發現新生兒不規范的抗生素使用與其支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、晚發型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）、新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及死亡等的發生有明顯相關［4-5］，并可增加兒童期哮喘和肥胖的發生風險［6-7］。目前對于晚期早產兒及足月兒EOS 的抗生素使用已有相關指南［8］，但對＜35周早產兒抗生素使用管理的相關研究較少［9］。為此，本研究回顧性分析抗生素使用策略改進對胎齡＜35 周早產兒近期臨床結局的影響，為胎齡＜35周早產兒抗生素的合理應用提供臨床數據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2014 年1 月1 日至2016 年12 月31日在中南大學湘雅醫院NICU住院的早產兒的臨床資料。納入標準：（1）胎齡＜35周；（2）在中南大學湘雅醫院NICU住院，經過系統治療且病歷資料完整者。剔除標準：（1）出生24 h 后入院者；（2）住院時間＜72 h 者；（3）有重大畸形需外科手術治療者；（4）懷疑或確診遺傳代謝性疾病者；（5）病歷資料不全者。

1.2 抗生素治療策略及分組

2014年及以前抗生素使用策略：對于胎齡＜35周早產兒，無論孕母有無胎膜早破、產程啟動、宮頸機能不全等高危因素或新生兒有無感染癥狀，出生12～24 h 后即采集血標本行血培養及血常規、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）等非特異性感染指標檢查，并同時給予經驗性抗生素治療。然后根據具體病情變化及檢驗結果調整抗生素的使用：（1）任何1項非特異性感染指標異常均提升抗生素使用等級，并延長抗生素使用時間；（2）無論血培養（5 d）陰性與否，只要患兒有可疑癥狀或非特異性感染指標異常均繼續使用抗生素。

根據美國疾病和預防中心發起的預防抗生素耐藥的12步行動［10］，2014年后中南大學湘雅醫院新生兒病房及NICU調整抗生素使用策略：（1）對胎齡＜35 周早產兒進行EOS 發生風險評估［10］，對EOS高風險的早產兒，入院立即采集血標本行血培養并開始給予經驗性抗生素治療，生后12～24 h完成血常規、CRP 等非特異性感染指標檢查；（2）血培養3 d 陰性且無臨床感染癥狀（反應差、激惹、發熱或低體溫、皮膚花斑、休克等表現）者停用經驗性抗生素治療；（3）血培養3 d陽性且有臨床感染癥狀者繼續使用有效抗生素10～21 d；（4）血培養3 d陰性但有臨床感染癥狀及非特異性感染指標異常者，繼續使用有效抗生素至7 d；（5）血培養陽性但無臨床感染癥狀者，立即采集血標本復查血培養，復查血培養（5 d）陰性且無感染中毒癥狀者停用抗生素。

調整后的抗生素使用策略于2015年1月1日正式實施，根據抗生素調整策略開始實施時間進行分組，2014年1月1日至12月31日者為調整前組，2015 年1 月1 日至12 月31 日為調整后Ⅰ組，2016年1月1日至12月31日為調整后Ⅱ組。

1.3 其他治療策略

（1）新生兒呼吸窘迫綜合征治療策略：對需應用肺表面活性物質和呼吸支持治療的新生兒呼吸窘迫綜合征患兒，均采用氣管插管-肺表面活性物 質 - 拔 管 （intubation-surfactant-extubation，INSURE）技術給予肺表面活性物質，隨后給予無創呼吸輔助通氣。

（2）營養策略：對VLBW兒及ELBW兒生后給予腸外營養和腸內營養，在開始腸外營養的同時盡早進行微量喂養，1周后逐漸加奶，加奶速度不超過20 mL/(kg·d)；對低出生體重兒及喂養耐受較佳者，以20 mL/(kg·d)開始喂養，加奶速度為20 mL/(kg·d)左右，同時逐漸減少腸外營養，奶量達120 mL/(kg·d)左右停止腸外營養。

（3）其他：研究期間住院病房條件、使用的呼吸支持設備、監護設備、溫箱及營養支持等方面均相同，各種標本的檢測均由中南大學湘雅醫院檢驗科完成。

1.4 研究方法

（1）本研究系單中心回顧性研究，根據醫院病歷系統的病人病案號收集2014年1月1日至2016年12 月31 日入住中南大學湘雅醫院NICU 的胎齡＜35周早產兒住院期間的病歷資料：①胎齡、出生體重、性別、出生窒息搶救情況；②入院后相關檢查及治療；③孕母圍生期資料；④NICU住院期間抗生素使用時間（生后早期抗生素使用時間和抗生素使用總時間）、住院時間、腸外營養使用時間；⑤≥Ⅲ度腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、BPD、≥3 期 早 產 兒 視 網 膜 病 變（retinopathy of prematurity，ROP）、LOS、≥2 期NEC、死亡等發生情況。本研究已獲得中南大學湘雅醫院倫理委員會批準（202112258）。

（2）相關定義及診斷標準：①EOS 指生后72 h內血或腦脊液培養為陽性，或生后72 h內起病（對于確定由B族鏈球菌感染所致EOS定于生后7 d內起病［11-12］），同時血液非特異性感染指標≥2項陽性，或腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變，且經抗生素治療后病情改善者［13］。②LOS 指患兒出生72 h后出現病情變化（如有呼吸支持升級、皮膚花斑、反應差、循環灌注不足等表現），同時血或腦脊液培養陽性，或≥2 項血液非特異性感染指標異常（白細胞計數、CRP 等），或腦脊液檢查呈化膿性腦膜炎改變［13］。③NEC 指符合修訂貝爾診斷標準≥2A 期的患者［14］。④BPD 指符合美國國家兒童健康和人類發展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）2018年修訂的中重度BPD 診斷標準［15］。⑤IVH 指經顱腦B超或顱腦MRI檢查證實的Ⅲ～Ⅳ度IVH者［16］。⑥生后早期抗生素使用時間指新生兒生后即開始靜脈使用≥1 種抗生素至結束的天數。⑦抗生素使用總時間指在NICU住院期間靜脈使用≥1種抗生素的總天數。⑧腸外營養使用時間指對所有住院時間超過14 d 且未放棄治療的適于胎齡早產兒計算腸外營養使用天數。⑨住院時間為刪除所有死亡病例后患兒的住院天數。

1.5 統計學分析

使用SPSS 22.0 統計軟件對數據進行統計學分析，符合正態分布計量資料采用均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t法，P＜0.05為差異有統計學意義；不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni 法，調整檢驗水準為P＜0.0167 為差異有統計學意義。計數資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用卡方分割法，調整檢驗水準P＜0.0167 為差異有統計學意義。以臨床近期不良結局指標（≥Ⅲ度IVH、LOS、≥2期NEC、中重度BPD、≥3期ROP或死亡）為因變量，控制對臨床不良結局影響較大的因素，以抗生素使用策略更改及抗生素使用時間為自變量行多因素logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料

本研究期間共收治胎齡＜35周早產兒1058例，排除出生24 h 后入院者106 例、住院時間＜72 h 者23 例、懷疑或確診遺傳代謝性疾病者11 例、先天畸形需早期手術治療者15 例、臨床資料不全者38例，最終納入865 例早產兒，其中調整前組303例，調整后Ⅰ組293例，調整后Ⅱ組269例。

各組在胎齡、小于胎齡兒、性別、多胎、出生時面罩復蘇囊正壓通氣、出生時氣管插管正壓通氣、1 min Apgar評分≤7分、生后12～24 h外周血白細胞計數異常（＞30×109/L 或＜5×109/L）、血小板計數＜50×109/L、肺表面活性物質使用、生后3 d 內有創呼吸機使用率及分娩方式等比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；調整前組出生體重稍低于調整后Ⅰ組及Ⅱ組（P＜0.05）。調整后Ⅱ組5 min Apgar評分≤7分、CRP＞8 mg/L及臍血管置管比例均高于調整前組（P＜0.05），胎膜早破≥18 h、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管及EOS（臨床診斷為主）比例低于調整前組（P＜0.05）。血培養陽性的EOS 比例雖在各組間差異無統計學意義（P＞0.05），但調整后Ⅱ組有增多的趨勢。見表1。

表1 各組早產兒基本資料比較

2.2 抗生素使用情況

與調整前組相比，調整后Ⅰ組及調整后Ⅱ組在生后早期和住院期間抗生素使用率下降，使用時間明顯縮短（P＜0.0167）。與調整后Ⅰ組相比，調整后Ⅱ組在生后早期和住院期間抗生素使用時間進一步縮短（P＜0.0167）。與調整前組相比，調整后Ⅰ組和調整后Ⅱ組生后早期抗生素使用時間≤3 d 和4～7 d 比 例 均 升 高，＞7 d 比 例 明 顯 降 低（P＜0.0167）。與調整后Ⅰ組相比，調整后Ⅱ組生后早期抗生素使用時間≤3 d 比例升高，4～7 d 和＞7 d比例明顯降低（P＜0.0167）。見表2～3。

表2 控制抗生素使用對各組抗生素使用率和使用時間的影響

2.3 腸外營養使用時間和住院時間

刪除各組死亡病例后，調整前組294例，調整后Ⅰ組283 例，調整后Ⅱ組262 例，比較各組患兒住院時間；同時對住院時間＞14 d 的適于胎齡早產兒（調整前組150 例，調整后Ⅰ組118 例，調整后Ⅱ組98 例）的腸外營養使用時間進行比較。結果發現調整后Ⅰ組和調整后Ⅱ組腸外營養使用時間及住院時間較調整前組明顯縮短（P＜0.05），見表4。

表4 控制抗生素使用對各組腸外營養使用時間及住院時間的影響 ［M（P25，P75），d］

2.4 近期臨床不良結局

3 組 早 產 兒≥2 期NEC、≥3 期ROP、中 重 度BPD 發生率及病死率比較差異無統計學意義（P＞0.05），但調整后Ⅰ組及調整后Ⅱ組≥Ⅲ度IVH發生率均較調整前組下降，且調整后Ⅱ組≥Ⅲ度IVH 發生率明顯低于調整前組（P＜0.0167）；調整后Ⅰ組及調整后Ⅱ組LOS 發生率也明顯低于調整前組（P＜0.0167）。見表5。

表3 控制抗生素使用對各組生后早期抗生素使用時間分布的影響 ［例（%）］

表5 控制抗生素使用對各組近期臨床不良結局的影響 ［例（%）］

2.5 抗生素使用與近期臨床不良結局的多因素logistic回歸分析

以胎齡＜35周早產兒的近期臨床不良結局（≥2期NEC、≥3 期ROP、中重度BPD、≥Ⅲ度IVH、LOS 及死亡等其中之一者為1，無以上任一結局者為0）為因變量，以胎齡、性別（女為0，男為1）、小于胎齡兒（否為0，是為1）、1 min Apgar評分≤7分（否為0，是為1）、出生方式（剖宮產為0，順產為1）、胎膜早破≥18 h（否為0，是為1）、白細胞計數異常（否為0，是為1）、生后72 h內有創呼吸機輔助通氣（否為0，是為1）、抗生素使用策略（調整前組為1，調整后Ⅰ組為2，調整后Ⅱ組為3）、生后早期抗生素使用時間（0～3 d 為1，4～7 d為2，＞7 d 為3）為自變量，進行多因素logistic 回歸分析。結果顯示，調整抗生素使用策略與近期臨床不良結局無明顯關聯（P＞0.05），抗生素使用時間＞7 d明顯增加了近期臨床不良結局的發生風險（P＜0.01）。見表6。

表6 胎齡＜35周早產兒近期臨床不良結局的多因素logistic回歸分析

3 討論

抗生素是NICU最常用的處方藥之一［17］，其使用極大地降低了感染新生兒的病死率。早產兒由于免疫功能低下、EOS發病率及病死率較高、生后早期不穩定狀態等極易給予較長時間、甚至不必要的抗生素治療［18］。Patel等［19］根據美國疾病控制與預防中心提出的預防抗生素耐藥的12 步行動對美國4 家Ⅲ級NICU 中住院的200 例新生兒抗生素治療方案進行回顧性分析發現，抗生素使用不規范現象占28%，使用時間過長占39%。湖南省新生兒醫療質量控制中心對該省24 家三級醫療機構新生兒病房抗生素使用情況進行調查，也發現VLBW和ELBW 兒住院期間抗生素使用時間/住院時間百分比平均為53.0%，最高達91.4%，其中2/3的單位超過50.0%［17］。且已有不少研究發現早產兒不規范的抗生素使用可增加早產兒BPD、LOS、NEC等不良結局的發生風險［4-5］，本研究結果也顯示調整抗生素使用策略可明顯縮短胎齡＜35周早產兒抗生素使用時間，且不增加其近期臨床不良結局的發生率。綜上，NICU中早產兒抗生素使用亟待規范。

本研究也發現，在抗生素使用策略調整前，本組病例中，超過90%的早產兒接受了抗生素治療，且使用時間超過7 d 者達73.6%。為此，對早產兒生后早期的抗生素使用策略進行調整，早產兒入院后首先進行EOS 發生風險評估，結合孕母是否胎膜早破及早破時間、孕母發熱等孕母感染情況、早產的原因和生后早期臨床表現的變化判斷其是否為EOS 高風險人群［1］，對EOS 高風險早產兒在生后給予經驗性抗生素治療。2018 年美國兒科學會發布的胎齡≤35周早產兒可疑或確診EOS的管理指南中，也強調對EOS 高風險及低風險人群進行分類［9］。由于早產本身就是EOS 最強預測因素，而新生兒EOS的臨床表現無特異性，且＜35周的早產兒有2/3可能與孕母胎膜早破或宮內感染有關［20］。因此，確定早產兒是否有EOS 高風險，對于后期診治有重要的意義。但目前難以對＜35周早產兒EOS 風險進行量化。因此，本研究結果顯示抗生素使用策略調整后，生后早期抗生素使用＞7 d的比例及生后早期抗生素使用時間較調整前組有明顯減少，但調整后Ⅰ組和Ⅱ組間并無明顯差異。

血培養是診斷敗血癥的金標準，也是指導抗生素合理使用的重要依據。Biondi 等［21］對采用現代化的血培養系統及兒科專用培養瓶培養陽性的392例血樣本進行多中心回顧性橫斷面研究，結果發現在24 h、36 h 及48 h 血培養陽性率分別達91%、96%和99%，提示優化富集培養基、連續讀取檢測的現代化血培養系統可明顯縮短陽性培養所需的時間。但要特別注意大部分新生兒敗血癥人群血液中的菌落數很低，≤10 CFU/mL和≤1 CFU/mL的人群分別可達68%和42%，若只抽0.5 mL 靜脈血進行培養，則60%會出現假陰性。因此，血培養采血量不能少于1 mL，且需使用兒科專用培養瓶，以保證血培養的真實可靠性［22］。現代化血培養系統縮短血培養判讀時間，明顯縮短了EOS 高風險但并未發生EOS 早產兒生后經驗性抗生素的使用時間［23］。亦有研究報道建議將36 h 內血培養陰性作為停用經驗性抗生素治療的指征［24］。本研究也發現根據血培養3 d陰性及無臨床感染中毒癥狀等指標停用抗生素，在顯著減少抗生素使用時間的同時并未增加臨床近期不良結局的發生，提示現代化血培養系統的結果判讀由5 d 縮短到3 d是可行的。有研究報道血培養陰性、有可疑臨床感染癥狀及非特異性感染指標異常的早產兒常被診斷為新生兒肺炎、病毒感染等，而這些疾病的診斷目前尚無公認的金標準［25-26］。本研究也發現對此類早產兒抗生素使用7 d后停用，也并未增加其近期臨床不良結局的發生。

CRP 和降鈣素原為急性時相反應蛋白，為非特異性感染指標，在新生兒窒息、氣胸、胎糞吸入綜合征等疾病中可明顯增高［27-28］，因此，不能單憑這些指標的增高即診斷細菌感染。本研究也發現在調整后Ⅱ組中CRP＞8 mg/L 例數最多，診斷敗血癥（臨床診斷為主）例數最少，同時減少抗生素使用也并未增加近期臨床不良結局發生風險，這說明臨床上不能單憑CRP 增高來診斷敗血癥及延長經驗性抗生素的使用時間。

本研究發現抗生素使用時間縮短的同時，腸外營養使用時間明顯縮短，提示明顯縮短了達到全腸內營養所需的時間。抗生素與腸內營養的建立呈負相關，不少研究發現抗生素使用可破壞早產兒正常腸道菌群平衡的建立及腸道屏障發育成熟［29］。Saleem等［30］發現在腸道屏障發育不成熟的早產兒中，抗生素使用時間延長與喂養延遲呈正相關。還有研究發現腸道菌群失衡與NEC 發病率相關［31］。因此減少早產兒不必要的抗生素使用可能有利于腸道正常菌群的建立、腸內營養的順利增加，縮短腸外營養使用時間，減少甚至避免NEC 的發生。本研究亦發現抗生素使用策略調整后，減少抗生素使用的同時，腸外營養使用時間減少，達全胃腸營養需要的時間縮短，進而縮短住院時間，減少住院費用，節約醫療資源。本研究中雖≥2 期NEC 的發生率在3 組間差異不大，而LOS發生率呈現較明顯的下降趨勢，且腸外營養時間及住院時間均縮短，這提示胎齡＜35周早產兒抗生素使用的減少在一定程度上對腸內營養及正常腸道菌群建立有益。

近年來，隨著對新生兒領域抗生素使用的關注增加，不少研究發現生后早期不必要的抗生素使用增加早產兒的近期臨床不良結局的發生風險［5，32］。Ting 等［4］發現EOS 低風險VLBW 兒抗生素使用每延長1 d，中重度BPD、Ⅲ度及以上的IVH 等不良結局的發生風險增加約7.3%。本研究結果也顯示，減少抗生素使用的同時，≥2期NEC、≥3 期ROP 及中重度BPD 等近期臨床不良結局的發生沒有增加，且≥Ⅲ度IVH及LOS發生率出現下降趨勢。本研究多因素logistic 回歸分析結果也發現抗生素使用＞7 d可增加胎齡＜35周早產兒近期臨床不良結局的發生風險，且抗生素使用策略改進后并未增加近期臨床不良結局的發生，進一步證實減少早產兒生后早期不必要的抗生素使用是可行且有利的。

本研究發現隨著抗生素使用策略的改進，抗生素使用時間進一步縮短，同時并未增加患兒臨床近期不良結局的發生，這證實在我國Ⅲ級NICU中規范抗生素使用是可行的。本研究結果也顯示，在抗生素使用減少的同時，明顯減少了腸外營養的使用，縮短了住院時間，極大地節約了醫療資源。本研究的病例資料來源于單中心三級甲等綜合性醫院Ⅲ級NICU，該NICU 收治的患兒主要是VLBW/ELBW早產兒及各種危重新生兒。因此，本研究中的抗生素使用策略對其他Ⅲ級NICU的抗生素使用可提供一定的借鑒，并為我國NICU中胎齡＜35周早產兒抗生素使用策略的制定提供一些臨床數據。

本研究為單中心回顧性研究，有一定的局限性，且基本資料在3組間分布不平衡，調整后Ⅱ組胎膜早破≥18 h、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管及EOS（臨床診斷為主）比例低于調整前組，CRP＞8 mg/L 比例明顯高于調整前組，血培養陽性例數最多，但調整后Ⅱ組EOS 診斷更規范，不再單純以胎膜早破時間及CRP＞8 mg/L 作為診斷標準。此外，調整后Ⅱ組5 min Apgar 評分≤7 分及臍血管置管比例最高，這也表明本組患兒的病情并不比調整前組輕，且各組間肺表面活性物質使用比例無差異，這間接提示3 組患兒的病情程度基本一致，因此3組基本資料分析結果顯示仍具有可比性。同時本研究中的3組時間連續，整體診療觀念未發生較大變化，且本中心常用抗生素種類較為固定，故未對抗生素使用的種類進行分析，因此，抗生素使用策略改進所帶來的影響不可忽視。

本研究結果表明，在我國現有條件下，通過加強對EOS 高危人群的識別，改進抗生素使用策略，強調抗生素的合理應用，減少NICU 中胎齡＜35周早產兒不必要抗生素的使用是可行的。在明顯減少抗生素使用的同時，可促進患兒的腸內營養實施和建立，明顯縮短住院時間，且不增加臨床近期不良結局的發生，極大地節省了醫療成本和醫療負擔。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。