6 269例正清風痛寧注射液臨床病例回顧性用藥特點與安全性分析*

張 冬，鐘露苗，杜 娟，薛運華，彭曉珊，李璐璐，仇 萍，谷麗紅

（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 300193；2.湖南省藥品審評與不良反應監測中心，湖南 長沙 411000；3.南開大學數學科學學院，天津 300071；4.湖南正清制藥集團股份有限公司，湖南 懷化 418000）

正清風痛寧注射液是中藥注射劑，活性成分為鹽酸青藤堿，輔料為依地酸二鈉、亞硫酸氫鈉、注射用水，具有祛風除濕、活血通絡、消腫止痛的功效，主要用于風寒濕痹證，癥見肌肉酸痛，關節腫脹、疼痛、屈伸不利，麻木僵硬，以及風濕與類風濕性關節炎具有上述證候者[1-4]。

中藥注射劑是中藥現代化的標志性成果之一，具有生物利用度高、起效快等特點[5-7]，已經成為現代臨床治療疾病的獨特手段，在危急重癥的治療中發揮著不可替代的作用[8-11]。但藥品在實際臨床應用中，因患者年齡、體質、遺傳、飲食習慣、生活環境、原患疾病等方面的差異導致藥物的療效與安全性也存在較大差異[12-15]。隨著我國中藥注射劑的廣泛使用，不良事件逐漸增多，其安全性問題也日益受到關注。為進一步提高中藥注射劑安全性，2009年國家食品藥品監督管理局（SFDA）就發布了“關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知”，啟動了中藥注射劑安全性再評價工作[16-18]。

本次研究采取回顧性調研方式，以使用正清風痛寧注射液的病例作為研究對象，按照設計的研究方案，收集臨床實際應用中患者用藥記錄及患者基本信息，最后整理分析數據，總結正清風痛寧注射液實際應用中不良反應發生情況與相關風險因素[19-21]，為其臨床合理應用及風險管理計劃的制訂提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 調取湖南省中醫藥研究院附屬醫院和長沙市中醫康復醫院兩家醫療單位連續使用正清風痛寧注射液的住院病歷，共7 613份，其中長沙市中醫康復醫院6 426份（2015年1月至2017年12月）、湖南省中醫藥研究院附屬醫院1 187份（2013年1月至2015年12月）。

1.2 研究方法 病例信息以病例報告表（CRF）形式進行記錄與填寫，制定合理的排除標準對不符合要求的CRF進行排除，最終得到有效病例6 269例，其中長沙市中醫康復醫院5 988例，湖南省中醫藥研究院附屬醫院281例。

1.3 排除標準CRF中關鍵信息缺失較多的，例如適應病癥、用藥情況存在較多缺失值；CRF中存在字跡模糊，無法辨識，或存在歧義的情況；CRF中部分內容出現明顯錯誤。

1.4 觀察指標 不良反應/事件發生情況；不良反應累及系統情況；不良反應對原患疾病影響情況；不良反應影響用藥劑量情況；不良反應轉歸情況。

1.5 統計學方法 計量資料的描述采用均數、標準差、最大值、最小值表示，計數資料的描述采用例數、頻率或構成比描述，數據分析采用SAS軟件。

2 結 果

2.1 患者基本情況 患者男性有1571例，占25.06%（1571/6269），女性有4 698例，占74.94%（4 698/6 269）。患者年齡為（58.8±12.3）歲，最小者12歲，最大者92歲。年齡＜18歲的患者有2例，占0.03%（2/6 269）；18歲≤年齡＜40歲的 患者有464例，占7.40%（464/6 269）；40歲≤年齡＜60歲的患者有2 648例，占42.24%（2 648/6 269）；年齡＞60歲的患者有3 155例，占50.33%（3 155/6 269）。患者身高為（159.65±7.84）cm。患者體質量為（61.04±10.27）kg。6 269份病歷中正清風痛寧的適應病癥情況如表1所示，同一患者可能同時患有多種病癥。

表1 正清風痛寧注射液適應病癥情況

2.2 正清風痛寧注射液治療情況 納入研究的6 269例患者共使用正清風痛寧注射液8283次。其中給予透皮的次數為6 973次，占84.18%；給予肌注的次數共948次，占11.45%；其他給藥途徑次數為362次，占4.37%。（見表2）正清風痛寧注射液每日使用次數為1次的有4 295次，占51.85%；每日使用2次的有3 899次，占47.07%；每日使用3次的有17次，占0.21%；每日使用4次有47次，占0.57%，每日使用6次有3次，占0.04%；隔天使用1次有22次，占0.27%。（見表3）正清風痛寧注射液單次用量為1 mL的有375次，占4.53%；單次用量為2 mL的有7 160次，占86.44%；單次用量為3 mL的有228次，占2.75%；單次用量為4 mL有501次，占6.05%，單次用量為6 mL有1次，占0.01%；不詳的有18次，占0.22%。（見表4）正清風痛寧注射液的用藥療程為（8.22±5.12）d。最小用藥療程為1 d，最長用藥療程為25 d。用藥療程<3 d的有680次，占8.23%；3 d≤用藥療程<7 d的有1 424次，占17.24%；7 d≤用藥療程<14 d的有5 457次，占66.06%；用藥療程≥14d的有700次，占8.47%。（見表5）

表2 給藥途徑情況

表3 每日使用次數分布

表4 單次用量分布

表5 用藥療程分布

使用正清風痛寧注射液治療期間合并用藥共207種。其中使用最多的前6種合并用藥為注射用血栓通、復方丹參滴丸、碳酸鈣D3片、苯磺酸左旋氨氯地平片、銀杏達莫注射液、甘露醇注射液。

2.3 不良反應事件發生情況 受試者在入院治療期間共發生不良反應事件136例（2.17%，136/6 269），涉及不良反應176例次，詳細不良反應累及系統和表現如表6所示。其中7例屬于新發現的不良反應，新發現不良反應具體表現如表7所示。

表6 不良反應/事件發生情況

表7 新發現不良反應情況

2.4 不良反應/事件病例情況分析 本研究共有136例患者發生不良反應。表8～11中從劑量變化、不良反應與正清風痛寧注射液的關系、不良反應對原患疾病的影響、不良反應的結局情況分別進行了統計。

表8 發生不良反應后正清風痛寧注射液劑量變化

表9 不良反應與正清風痛寧注射液的關系

表10 不良反應對原患疾病的影響

表11 不良反應的結局情況

統計不良反應/事件中的合并用藥共包含117種，使用最多的為蜜煉川貝枇杷膏，使用次數為29次。表12顯示了使用次數最多的前20位合并用藥。使用合并用藥所治疾病或用途共91種，最多的為咳嗽和抗過敏，分別為35次和25次。表13中列出了所治疾病或用途最多的前10位。

表12 不良事件中使用次數最多的前20種合并用藥

表13 不良事件中使用合并用藥所治疾病或用途最多的前10種

2.5 不良反應發生與適應病癥關系 表14列舉了不良反應與適應病癥的關系，同一患者可能同時患有多種病癥。從中可以看出腱鞘炎患者的不良反應率較高，約為9.26%（5/54）。此外，類風濕關節炎患者的不良反應發生率為5.21%（5/96），骨折患者的不良反應發生率為4.55%（8/176）。

表14 不良事件與適應病癥關系[例（%）]

3 討 論

通過對湖南省中醫藥研究院附屬醫院和長沙市中醫康復醫院使用正清風痛寧注射液的6 269例病例的不良反應集中監測分析可以發現：使用正清風痛寧注射液的臨床病例共發生不良反應/事件136例，總體不良反應發生率為2.17%（136/6 269），在不良反應中，癥狀緩解和消失的占73.53%（100/136），癥狀持續的占5.15%（7/136）。觀測結果表明正清風痛寧注射液在臨床合理使用的情況下所發生的不良反應程度輕微，預后良好，醫務人員需熟悉正清風痛寧注射液常見的不良反應，及時發現并處理，確保用藥安全。

在納入研究的病例中，患者女性占74.94%（4 698/6 269）；患者年齡為（58.8±12.3）歲，年齡在40歲以上的占92.57%（5 803/6 269），說明正清風痛寧注射液使用范圍較廣，在各年齡段均可使用，且以中老年為主。適應病癥集中在腰椎間盤突出癥、頸椎病、骨關節炎。正清風痛寧注射液的使用集中在透皮治療，每日使用1次，每次用量為2 mL，平均療程為8.22 d，醫務人員在治療時可以根據實際情況進行合理用藥。

不良反應累及的系統集中在呼吸系統和皮膚黏膜及其附件、胃腸道，需要給予更多的關注。在治療腱鞘炎時，患者的不良反應發生率高于總體不良反應，醫務人員在治療時需要重點關注。與正清風痛寧注射液使用說明對比，發現新的不良反應7例，表現為眼睛瘙癢干澀、視物模糊不清、流淚不適5例，呃逆1例，便秘1例，在后續研究分析中需要進行重點研究，以及時進行說明書的更新。

鑒于本研究為回顧性研究，病例存在著欠規范、欠完整的局限性，同時本研究對納入患者的基礎疾病和合并用藥情況考慮不足；納入病例的適應病癥和用藥情況較復雜。在未來的研究中會對試驗設置、指標篩選等進行設計和優化，進一步驗證正清風痛寧注射液在臨床使用過程中的安全性。