磷霉素鈉注射液臨床不良反應分析及與中藥聯合用藥現狀

阮子靜 劉超 石浩 張林 賈旭 黃新河,*

(1 西南交通大學生命科學與工程學院，成都 610031；2 成都市婦幼保健院，成都 610000；3 紹興市人民醫院，浙江大學紹興醫院臨床藥學科，紹興 312000；4 成都醫學院非編碼RNA與藥物四川省高校重點實驗室，成都 610500)

磷霉素是一種磷酸烯醇丙酮酸類似物，首次發現于1969年，被稱為古老的廣譜抗生素[1]。磷霉素能抑制細菌細胞壁的合成，干擾細菌細胞壁生物合成第一步肽聚糖前體UDP N-乙酰胞壁酸的形成，抑制相關酶催化的反應[2]。由于革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都需要形成N-乙酰壁酸來合成肽聚糖，因此磷霉素的抗菌譜極為廣泛，對革蘭陽性及革蘭陰性病原體均具有殺菌活性[3-4]。相關研究表明，磷霉素也可通過改變淋巴細胞、單核細胞以及中性粒細胞的功能來發揮免疫調節作用[2]。

臨床上，磷霉素可用于治療各種感染性疾病，包括腦膜炎、心內膜炎、呼吸道感染、中耳炎、菌血癥、婦科感染以及神經外科感染等[5]。其給藥劑型有3種，用于口服的磷霉素鈣鹽和磷霉素氨丁三醇鹽，以及用于靜脈輸液的磷霉素二鈉制劑[6]。其中，磷霉素氨丁三醇鹽作為口服制劑于1996年被美國食品藥品監督管理局批準用于治療無并發癥的尿路感染[7]。而磷霉素鈉注射液具有多種適應癥，包括肺炎、皮膚以及血流感染等。磷霉素鈉為蛋白結合率極低的親水性藥物，幾乎完全通過腎小球濾過而無改變的消除。對于難以治療的，由多重耐藥病原體引起的肺部感染，磷霉素鈉也具有一定的潛在效用，而多藥耐藥病原體也是住院患者呼吸道感染的主要原因[5]。磷霉素鈉注射液的不良反應(adverse reaction，ADR)發生率也相對較低，使用前不需要做皮試，多為輕微的胃腸道反應。但隨著磷霉素鈉注射液在臨床上的廣泛應用，也有出現過敏性休克甚至死亡的嚴重病例[8]。

磷霉素鈉因其單一的作用機制和廣譜抗菌活性而無交叉耐藥性，目前臨床上經常單一使用磷霉素鈉或與其他藥物聯合用藥來協同治療相關疾病[9]。磷霉素鈉常與其他抗生素如利奈唑胺、亞胺培南等聯合使用治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染[10-11]。但抗生素使用的增多，也難免會使細菌對藥物敏感性的降低。我國的中藥資源得天獨厚，在治療感染性疾病方面也有其獨特的優勢，而磷霉素鈉與中藥的聯合用藥，可避免過多使用抗生素而導致的不良反應及耐藥性。目前抗生素與中藥聯合應用在臨床上的使用也逐漸增多[12-13]。

因此，為進一步研究磷霉素鈉ADR發生的規律特點及磷霉素鈉與中藥聯合應用的現狀，本文綜合分析了浙江省某醫院101例磷霉素鈉注射液ADR資料，通過文獻檢索收集有關磷霉素鈉與中藥聯合應用的報道，為臨床合理使用磷霉素鈉注射液提供參考依據和建議，增加患者使用藥物治療的順應性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究資料來源于浙江省某醫院使用磷霉素鈉注射液發生不良反應的101例患者的臨床信息，符合國家藥品不良反應監測中心制定的判斷標準。磷霉素鈉與中藥聯合應用的現狀以中國期刊全文數據庫為主要來源，以“磷霉素”并含“中藥”為主要檢索詞，檢索相關文獻。

1.2 方法

采用回顧性分析的方法，對浙江省某醫院101例患者發生磷霉素鈉注射液不良反應的類型、年齡與性別、發生時間、原患疾病以及預后方法進行了分類整理分析，101例患者中包括6例復合給藥患者，且已通過皮試及單獨給藥后作用效果排除由其他藥物所致不良反應，并對已報道的磷霉素鈉聯合中藥應用進行了分析。采用SPSS17.0對數據進行統計處理，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ADR的發生與年齡和性別的關系

在101例注射用磷霉素鈉所致不良反應中，男性患者占57例(56.44%)，女性患者占44例(43.56%)，經過統計學分析，男性和女性不良反應發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。不良反應發生年齡分布最小不超過1歲，最大為91歲，在各個年齡段均有分布，無統計學意義(P＞0.05)。從所收集到的病例來看，磷霉素鈉所致不良反應的年齡分布并無規律性，但集中分布在60歲以下(89.12%)，以分布在21歲以下居多(42.57%)，見表1。

表1 101例磷霉素鈉注射液所致ADR患者的年齡和性別分布Tab.1 Age and sex distribution of 101 patients with ADR induced by fosfomycin sodium injection

2.2 ADR的發生與給藥劑量的關系

在101例磷霉素鈉注射液所致ADR患者中，有6例患者屬于復合給藥，其余均為單藥給藥，6例復合給藥患者不良反應的發生與給藥劑量的多少差異無統計學意義(P＞0.05)。經統計學分析發現，給藥劑量高于4g所致不良發應的患者病例數高達61例，與相對于較低劑量給藥患者不良反應發生率相比差異有統計學意義(P＜0.05)，由表2可見。

表2 101例磷霉素鈉注射液所致ADR患者的給藥劑量分布Tab.2 Dose distribution of 101 patients with ADR induced by fosfomycin sodium injection

2.3 ADR的發生時間

101例患者在使用磷霉素鈉注射液治療后，不良反應發生時間多集中在10～30min以內(43.56%)。有患者在靜脈滴注磷霉素鈉后立即出現不良發應，也有患者在連續用藥6d后出現癥狀。在所收集到的病例中，過敏性休克等嚴重不良反應多發生在10min以內，最快靜滴磷霉素鈉針10s后發生過敏性休克。101例患者發生不良反應時間見表3。

表3 101例磷霉素鈉注射液所致ADR發生時間Tab.3 Occurrence time of ADR caused by fosfomycin sodium injection in 101 cases

2.4 ADR的臨床表現類型

磷霉素鈉所致不良反應的臨床表現類型呈現多樣化，其中以過敏樣反應表現形式居多，例如蕁麻疹、皮疹及瘙癢等，占比為41.58%，其次為惡心和嘔吐，占比為19.80%。胸悶、氣促等呼吸困難癥狀甚至是過敏性休克等嚴重不良反應也占有一定比例。101例患者不良反應的臨床表現類型及病例數如圖1所示。

圖1 ADR的臨床表現類型及病例數Fig.1 Clinical manifestations and number of cases of ADR

2.5 ADR的原患疾病分布

101例患者使用磷霉素鈉前原患疾病主要為呼吸系統疾病，均無藥物過敏史。其中，上呼吸道感染有45例(44.55%)，支氣管炎10例(9.90%)以及肺部感染4例(3.96%)。其次，急性腸胃炎也有19例，占比18.81%，咽炎4例(3.96%)，泌尿道感染3例(2.97%)，其他原患疾病分布由表4可見。

表4 101例磷霉素鈉致不良反應的原發疾病的分布及構成比Tab.4 Distribution and composition ratio of 101 primary diseases with adverse reactions caused by fosfomycin sodium

2.6 注射液磷霉素鈉致ADR的預后

101例注射用磷霉素鈉致不良反應的患者，絕大部分經過減慢滴速、停藥或者相關藥物治療得以緩解恢復正常，治愈率為99%。而有1名患者因病情反復，在數日后轉院治療。在預后措施中，多以靜推地塞米松針來對抗磷霉素鈉所致不良反應，劑量基本在2～10 mg范圍內。在30 min以內恢復正常的有59例(58.42%)，需要1～3 h才能恢復者有5例(4.95%)，有3例(2.97%)在1～2d內才恢復正常，其他多在停藥后或者相關藥物治療后逐漸恢復正常，恢復時間不詳。

2.7 磷霉素鈉與中藥聯合用藥現狀

分析發現，有8篇文獻報道磷霉素與相關中藥聯合應用于臨床治療。磷霉素鈉聯合云南白藥臍貼臨床治療小兒腹瀉時，126例患者總有效率為98.8%[14]；磷霉素鈉聯合中藥梔子金花湯臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染時，患者臨床痊愈率為80%，有效率為90%，均未發現明顯的不良反應[15]；磷霉素鈉配合中藥(防風、荊芥、甘草各4.5g，金銀花、連翹各15g，薄荷3g)，含漱治療急性化膿性扁桃體炎也具有一定療效[16]；而磷霉素鈉注射液聯合自擬肺心Ⅰ號方治療CPHD急性加重期療效肯定，副作用也較少[17]。除此之外，磷霉素氨丁三醇散聯合桂枝茯苓膠囊治療盆腔炎并盆腔積液患者時有效率高達98.04%，與單獨采用磷霉素氨丁三醇散治療相比差異有統計學意義(P＜0.5)[18]，也縮短了住院時間，減少了體內炎癥因子[19]；同時，磷霉素氨丁三醇散聯合由丹參、當歸等19種中藥精制而成的止痛化癥膠囊治療慢性盆腔炎及盆腔炎療效確切顯著[20-21]，不良反應也較少。而磷霉素鈉與中藥聯合用藥在臨床上并未廣泛應用，但從目前已報道文獻來看，磷霉素鈉與中藥的聯合應用在臨床上都取得了不錯的效果。

3 討論

磷霉素鈉作為一種廣譜抗生素，對大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、耶爾森菌以及金黃色葡萄球菌等多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都具有較強的殺菌活性[11,22]。雖然磷霉素鈉作用范圍廣，但其所導致的不良反應仍不容忽視。

本研究共收集磷霉素鈉注射液所致不良反應病例101例，男性與女性的數量差異無統計學意義(P＞0.05)，這也提示我們磷霉素鈉所致不良反應發生率在性別方面并無特異性。病例中，年齡最小者不超過1歲，最大的已經91歲，經過分析發現，不良反應在各個年齡段均有發生，但在21歲以下(42.57%)者所占比例最多，這與楊麗杰等[23]以及劉金永等[24]研究結果具有一定的差別，其結果均以21～40歲者所占比例最多。這也有可能與該年齡段者上呼吸道疾病感染率較高有關。對于年齡較大者使用磷霉素注射液也要著重注意，由于磷霉素鈉主要經腎排泄，而老年人的肝、腎功能常呈生理性減退[25]，因此，用藥前應提前詢問患者肝腎功能是否正常，肝腎功能減退者應慎用。

101例患者在給藥劑量方面，具有一定的差異性。采用高于4 g給藥劑量所致不良反應患者病例數有61例，與低于4 g給藥劑量患者病例數相比差異具有統計學意義(P＜0.05)。從這101例病例來看，磷霉素鈉注射液給藥劑量的高低與不良反應的發生具有一定的相關性。而101例患者在使用磷霉素鈉注射液治療后，開始發生不良反應的時間短至用藥幾秒后長至6d左右，說明磷霉素鈉注射液用藥后各個時間段均有發生不良反應的可能性。從數據統計后來看，73.26%的患者在30 min內便會發生不良反應，這與安秀梅等[26]分析結果一致，這也提示臨床上護士在給患者使用磷霉素鈉注射液治療后，前30 min應注意觀察患者用藥后的適應性，做好患者發生不良反應的應對措施。在本研究中，出現了過敏性休克等嚴重不良反應病例，基本發生在10 min以內，甚至有的患者靜脈用藥10 s后即出現神志不清，面色蒼白，隨后呼之不應。提示臨床磷霉素用藥后前10 min內應做好患者的監護工作，提防過敏性休克等嚴重不良反應的發生，提前備好搶救措施，避免更加嚴重事故的發生。

臨床上，磷霉素鈉注射液所致不良反應類型呈現多樣化。在本研究中，累及皮膚及其附件的不良反應居首要位置，包括蕁麻疹、皮疹以及皮膚瘙癢等，占比41.58%，而患者在停藥或者相關藥物治療后便可緩解恢復正常。累及消化系統的不良反應居第二位，占19.8%，主要表現為惡心、嘔吐。這也可能與磷霉素鈉增加了腎小管遠端的尿鉀排泄有關，從而導致患者低血鉀[27]。提示臨床上患者在接受磷霉素鈉治療時需補充患者體內鉀并定期監測其水平。第三位是心血管系統不良反應，患者表現為胸悶、氣促等呼吸困難癥狀。上述出現的各種癥狀經過停藥以及相關藥物治療便可緩解，但也要警惕嚴重不良反應的發生，例如高血壓、彌散性血管內凝血、重癥肝炎及肝功能損害等[28]。本研究磷霉素鈉注射液還累計全身性損害，造成寒戰、發熱甚至過敏性休克等嚴重不良反應。通常認為有兩種機制引起過敏性休克，一是機體自身的變態反應被磷霉素的免疫調節作用所干擾；二是B細胞被進入體內的磷霉素所刺激而產生了免疫球蛋白E抗體，與組織中肥大細胞表面的IgE、Fc受體通過Fc段結合，導致機體的致敏狀態，使其再次接觸該藥物時發生Ⅰ型變態反應[29]。這也提示我們臨床上使用該藥物前應仔細詢問患者藥物過敏史，有必要者可做皮試，避免嚴重不良反應的發生。

從原患疾病分析來看，上呼吸道感染、支氣管炎以及肺部感染等呼吸系統疾病所致不良反應所占較多，占比58.42%，其次為急性胃腸炎、咽炎以及泌尿道感染等。這也與湯韌等[30]研究一致。由于磷霉素鈉抗菌譜廣，抗菌作用強，故對呼吸系統疾病感染的治療具有一定療效，而近年來呼吸系統疾病的發病率也愈來愈高[31]，因此，其為原患疾病占比最多也有一定原因。同時，磷霉素鈉注射液適應癥為敏感菌所致的尿路感染、呼吸道感染以及皮膚軟組織感染，并且與其他藥物聯用也可治療重癥感染如敗血癥等[32]，正如本研究中一例。

從磷霉素鈉與中藥聯合用藥現狀來看，雖然目前臨床上采用磷霉素鈉與中藥聯合應用方案較少，但僅從已報道文獻來看，磷霉素鈉與中藥的聯合應用在臨床上效果較好，副作用少，安全可靠[14,21]。同時，中國本身擁有足夠的天然藥物資源，可供研究者們去尋找更多適合的中藥與抗生素聯用，為臨床各種疾病的治療提供更多的選擇。

綜上所述，磷霉素鈉注射液抗菌譜廣且抗菌作用較強，安全性較高，但在臨床上使用時也不能忽略其對患者造成的不良反應。對于輕微的不良反應也應及時及早的發現，減少對患者造成的不必要傷害。雖然臨床上并未要求使用磷霉素鈉注射液前必須做皮試，但為了避免嚴重不良反應的發生，建議臨床使用磷霉素鈉注射液治療前詢問患者過敏史，必要者做皮試。同時，患者在使用該藥治療后，做好監測工作，注意局部反應和全身反應。另一方面，臨床用藥時也可考慮磷霉素鈉與中藥的聯合應用，可減少抗生素的使用，安全可靠。