齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療難治性精神分裂癥患者的臨床療效及安全性分析

趙明宇

（沈陽市安寧醫(yī)院精神心理三科，遼寧 沈陽 110164）

精神分裂癥屬于常見精神疾病，患者可出現(xiàn)個(gè)人意識(shí)、感知覺、情緒和行為等多方面異常，難以區(qū)分想象和現(xiàn)實(shí)，從而易出現(xiàn)幻覺、妄想、抑郁等癥狀，導(dǎo)致難以融入正常社會(huì)[1]。目前，藥物是控制患者精神癥狀的重要手段，而對(duì)于難治性精神分裂癥（treatment resistant schizophrenia，TRS）患者而言，常規(guī)抗精神病藥物已難以穩(wěn)定控制病情，患者易反復(fù)發(fā)作，增加臨床治療難度，加重家庭負(fù)擔(dān)。奧氮平屬于非典型神經(jīng)安定藥，其口服吸收良好，用藥5～8 h 即可達(dá)到藥物峰值，可通過結(jié)合多巴胺、5-羥色胺和膽堿能受體，以發(fā)揮抗精神病作用，減輕患者臨床癥狀，改善精神狀態(tài)[2]。但TRS 患者單藥難以穩(wěn)定控制病情，需聯(lián)合用藥以增強(qiáng)治療效果。齊拉西酮是第2 代非典型抗精神病藥，其對(duì)多種多巴胺和5-羥色胺受體均具有良好的親和力，可改善腦部神經(jīng)遞質(zhì)水平，抑制精神癥狀發(fā)作，且該藥對(duì)機(jī)體糖脂代謝影響小，耐受性良好[3]。基于此，本研究選取本院收治的100 例TRS 患者作為研究對(duì)象，旨在分析齊拉西酮聯(lián)合奧氮平的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年7 月至2020 年5 月本院收治的100 例TRS 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組50 例。對(duì)照組男29 例，女21例；年齡26～58 歲，平均（39.68±4.25）歲；病程4～12 年，平均（7.13±1.05）年；體重指數(shù)18～24 kg/m2，平均（20.79±0.68）kg/m2；受教育年限 6～15 年，平均（11.53±1.46）年。觀察組男27 例，女23 例；年齡25～59歲，平均（39.71±4.28）歲；病程4～13年，平均（7.16±1.08）年 ；體重指數(shù) 18～25 kg/m2，平均（20.82±0.71）kg/m2；受教育年限 6～15 年，平均（11.56±1.49）年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《難治性精神分裂癥的診斷與治療》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)≥3種不同結(jié)構(gòu)抗精神病藥物足療程治療效果欠佳；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）得分＞60分；患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月內(nèi)使用過抗精神病藥物；肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷；存在急性心血管疾病；合并甲狀腺功能亢進(jìn)；對(duì)本研究所用藥物過敏。

1.2 方法 對(duì)照組予以奧氮平片（常州華生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030512）口服治療，初始每天10 mg，后期可增至每天20 mg，單次加藥間隔24 h以上。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用鹽酸齊拉西酮膠囊（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061142）口服治療，每次20 mg，每天2次，最大劑量不超過每次80 mg，每天2次。兩組均持續(xù)用藥3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前和治療3個(gè)月后，比較兩組血清學(xué)指標(biāo)和PANSS評(píng)分。①血清學(xué)指標(biāo)：采集兩組空腹靜脈血3 ml，分離血清后，以化學(xué)發(fā)光法測定腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）水平，并以放射免疫法測定瘦素（Leptin）水平。②PANSS 評(píng)分：采用PANSS 評(píng)分評(píng)定兩組精神癥狀，量表包括3個(gè)維度，共30個(gè)條目，每個(gè)條目1～7分，包含陰性癥狀（7個(gè)條目，7～49分）、陽性癥狀（7個(gè)條目，7～49 分）、一般精神病理（16 個(gè)條目，16～112 分），總分210 分，分?jǐn)?shù)越高表示患者癥狀越嚴(yán)重。③不良反應(yīng)：包括失眠、頭痛、便秘。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組BDNF、NGF、Leptin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3 個(gè)月后，兩組BDNF、NGF、Leptin 水平均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（）

表1 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（）

注：BDNF，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；NGF，神經(jīng)生長因子；Leptin，瘦素

組別觀察組對(duì)照組t值P值治療3個(gè)月后13.28±1.58 11.02±1.43 7.499＜0.001例數(shù)50 50 BDNF（μg/L）治療前22.98±4.12 23.12±4.25 0.167 0.868治療3個(gè)月后37.58±4.68 33.09±4.53 4.875＜0.001 NGF（μg/L）治療前25.19±4.35 25.53±4.46 0.386 0.700治療3個(gè)月后43.25±5.03 39.17±4.89 4.113＜0.001 Leptin（μg/ml）治療前9.25±1.19 9.31±1.22 0.249 0.804

2.2 兩組PANSS 評(píng)分比較 治療前，兩組陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理癥狀評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3 個(gè)月后，兩組陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理癥狀評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PANSS評(píng)分比較（，分）

表2 兩組PANSS評(píng)分比較（，分）

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)50 50陽性癥狀治療前21.61±3.41 21.58±3.36 0.044 0.965治療3個(gè)月后11.13±1.24 12.68±1.31 6.076＜0.001陰性癥狀治療前22.67±4.25 22.71±4.23 0.047 0.963治療3個(gè)月后12.18±1.28 14.87±1.52 9.572＜0.001一般精神病理癥狀治療前30.47±4.74 30.58±4.67 0.117 0.907治療3個(gè)月后18.14±2.31 22.65±2.69 8.994＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組出現(xiàn)失眠2例、頭痛3 例、便秘1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%（6/50）；觀察組出現(xiàn)失眠3例、頭痛4例、便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%（8/50）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.332，P=0.564）。

3 討論

精神分裂癥發(fā)病復(fù)雜，臨床認(rèn)為大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)變化是本病的重要病理基礎(chǔ)，且受遺傳、環(huán)境等多種因素影響，均可導(dǎo)致患者精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)，引起認(rèn)知、行為和意志等多方面異常，誘發(fā)一系列精神癥狀[5-6]。奧氮平是治療本病常用藥物，其可選擇性作用于5-羥色胺2A 受體，并拮抗邊緣系統(tǒng)多巴胺2 受體，以減輕陰性和陽性癥狀，促進(jìn)患者精神狀態(tài)穩(wěn)定[7]。奧氮平還可加快前額葉皮層釋放多巴胺，促進(jìn)大腦乙酰膽堿及去甲腎上腺素釋放，以改善患者注意力、記憶力，恢復(fù)認(rèn)知功能。但TRS 病情更復(fù)雜，認(rèn)知功能損害嚴(yán)重，單藥已難以穩(wěn)定控制病情進(jìn)展，且長期單藥對(duì)糖脂代謝存在一定影響[8]。

BDNF、NGF屬于神經(jīng)營養(yǎng)素家族重要成員，其中BDNF 廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)等區(qū)域，可增加突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生率，加快神經(jīng)元組織發(fā)育和生長；NGF可調(diào)節(jié)周圍和中樞神經(jīng)元生長發(fā)育，延長神經(jīng)元存活時(shí)間；當(dāng)患者發(fā)病后，其腦部BDNF、NGF 水平明顯低于正常人[9-10]。Leptin 屬于蛋白質(zhì)類激素，可參與機(jī)體糖脂代謝過程，能減少食物攝取，干擾脂肪細(xì)胞合成，減輕患者體質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，觀察組BDNF、NGF、Leptin 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理癥狀評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，表明齊拉西酮聯(lián)合奧氮平可減輕TRS患者臨床癥狀，加快腦部神經(jīng)元組織修復(fù)，改善病情進(jìn)展，且不良反應(yīng)少。齊拉西酮屬于新型抗精神病藥物，其對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)均具有良好的親和力，可通過拮抗邊緣系統(tǒng)的多巴胺2 受體和中腦-皮質(zhì)通路突觸前膜的5-羥色胺2A受體以控制患者陽性和陰性癥狀，減少運(yùn)動(dòng)障礙，且能激動(dòng)5-羥色胺1A受體，改善患者認(rèn)知功能，減少焦慮情緒[11-12]。齊拉西酮還可抑制突觸對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，以升高突觸間隙該類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，發(fā)揮良好抗抑郁作用，阻止患者不良情緒產(chǎn)生，穩(wěn)定患者情緒波動(dòng)。此外，齊拉西酮可一定程度上引起患者厭食，加快脂肪分解，與奧氮平聯(lián)用后可協(xié)同增強(qiáng)抗精神病作用，加快患者精神狀態(tài)穩(wěn)定，并利于減少奧氮平用量，降低奧氮平對(duì)機(jī)體糖脂代謝影響。

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平可升高TRS患者 BDNF、NGF、Leptin 水平，促進(jìn)腦部神經(jīng)元組織生長，降低PANSS 評(píng)分，穩(wěn)定精神狀態(tài)，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。