注射用頭孢哌酮他唑巴坦致血小板減少2例分析

王文欣，湯萍

（常州市金壇區中醫醫院藥劑科，江蘇 常州 213200）

頭孢哌酮他唑巴坦是一種含酶抑制劑的三代頭孢菌素，頭孢哌酮進入人體后，可抑制敏感細胞所屬細胞壁相關生物合成，具有殺菌效果，他唑巴坦進入人體后，不僅對奈瑟菌科和不動桿菌有抗菌活性，還可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類的破壞，二者合用可用于治療G+、G-敏感菌誘導的下呼吸感染、泌尿生殖系統感染、腹腔、盆腔等部位的感染，有文獻分析[1]提示，注射用頭孢哌酮他唑巴坦致不良反應可累及多個組織、器官和系統，其中皮膚不良反應的發生率最高。基于此，本研究選取應用頭孢哌酮他唑巴坦過程中出現血小板減少的病例2例進行分析，現報道如下。

1 病例資料

病例1，女，80歲。患者于上午8:00左右無明顯誘因下出現神志不清，呼之不應，面色潮紅，發熱，大小便失禁，無咳嗽咳痰，癥狀持續不能緩解，遂由家人送至急診救治，至急診時患者神志不清，自主睜眼，呼之不應，不能言語，查體：體溫38.7 ℃，血糖過高測不出，血壓126/51 mmHg，雙瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，光反應（++），唇無紫紺，雙肺呼吸音粗，未及啰音，心率127 次/min，律齊，無雜音，腹軟。急診查血常規：白細胞計數（white blood cell count，WBC）15.59×109/L，粒細胞（granulocytes，GRA）百分比91.7%，淋巴細胞（lymphocytes，LYM）百分比 2.0%，紅細胞計數（red blood cell count，RBC）4.25×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，HGB）126 g/L，血小板計數（platelet count，PLT）45×109/L，C 反應蛋白（C-reactionprotein，CRP）325.97 mg/L 。心電圖：竇性心動過速。頭胸部CT：雙側基底節區腔隙性腦梗死，腦萎縮改變，右上肺支氣管擴張，右上肺感染，右下肺葉結節灶。急診開放靜脈通路后擬“意識模糊待查；高滲性昏迷？糖尿病酮癥？”收入重癥監護室（intensive care unit，ICU）監護治療。入室時患者神志模糊，自主睜眼，呼之不應，無惡心嘔吐，呼吸急促，保留導尿，未解大便，發熱。入院診斷為2型糖尿病性酮癥、2型糖尿病、肺部感染、右上肺支氣管擴張癥、血小板減少、雙側基底節區腔隙性腦梗死。入院后予頭孢哌酮他唑巴坦2 g+0.9%Na-Cl 150 ml，每8小時抗感染，5%葡萄糖100 ml+鹽酸溴己新4 mg，每8 小時化痰1 次，雷貝拉唑20 mg+0.9% NaCl 100 ml，每 12 小時 1 次，預防應激性潰瘍，胰島素泵控制血糖等治療，入院第4天查血常規：WBC 7.70×109/L，RBC 3.56×1012/L，HGB 104.0 g/L，PLT 9×109/L，CRP 226.55 mg/L。患者血小板低，予輸注血小板，停頭孢哌酮鈉他唑巴坦，更改為哌拉西林他唑巴坦4.5 g+NS 100 ml，每8小時1次，加用維生素K110 mg肌注。入院第8天轉入普通病房繼續治療，復查血常規：WBC 8.45×109/L ，RBC 3.22×1012/L，HGB 92 g/L，PLT 57×109/L，CRP 44.42 mg/L。患者血小板計數變化見圖1。入院第11天患者病情好轉，不發熱，無咳嗽咳痰，胸部CT 示肺部感染病灶較前吸收好轉，血糖控制尚可，病情評估好轉予帶藥出院。

圖1 病歷1患者血小板計數變化

病例2，患者男，55歲。于18：30 左右患者家屬發現患者神志不清，口吐白沫，無嘔吐，無抽搐，無二便失禁，家人呼叫120救護車送至我院急診就診，至我院急診室時患者神志昏迷，呼吸稍促，無嘔吐，無抽搐，無二便失禁，體溫36.7 ℃，血壓104/49 mmHg，血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SPO2）89%，雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音，心率114次/min，律齊，未聞及雜音，腹軟，雙下肢不腫，后監測SPO2低至50%，急診予氣管插管，后查頭顱+胸部CT示輕度腦萎縮改變，鼻咽腔片狀低密度影，兩肺局部感染可能，兩側胸膜增厚，少量胸腔積液，兩下肺支氣管內片狀影，阻塞可能，主動脈管壁及冠脈局部鈣化，血常規示 WBC 10.22×109/L，GRA% 90.6%，LYN%6.4%，RBC 4.61×1012/L，HGB139 g/L，PLT 128×109/L，CRP 119.92 mg/L，急診擬診“昏迷待查”收住入ICU監護治療。入室時患者神志昏迷，自主呼吸存在，呼吸稍促，帶入氣管導管，無嘔吐，無抽搐，無二便失禁，不發熱。患者長期服用“阿司匹林腸溶片100 mg ，每天1次；氯氮平片50 mg，每天1 次；氨磺必利片0.2 g，每天1 次；硝苯地平控釋片30 mg，每天1次”，家屬否認藥物過量史。入院診斷為昏迷待查、腦梗死？肺部感染、支氣管阻塞？Ⅰ型呼吸衰竭、胸腔積液、3 級高血壓病（很高危），入院后予呼吸機支持通氣，頭孢哌酮他唑巴坦2 g+0.9%NaCl 150 ml，每8小時1次抗感染，5%葡萄糖100 ml+鹽酸溴己新4 mg，每8小時化痰1次，雷貝拉唑20 mg+0.9%NaCl 100 ml，每12小時1次預防應激性潰瘍。入院第4天復查血常規：WBC 4.57×109/L，GRA% 75.8%，LYN%18.6%，RBC 3.38×1012/L，HGB 102.0 g/L，PLT 65×109/L，CRP 61.71 mg/L。血小板進行性下降，停頭孢哌酮他唑巴坦，改用拉氧頭孢2 g+NS 100 ml，每天2 次抗感染，監測患者體溫及感染指標，入院第6 天轉入普通病房，入院第9 天查血常規：WBC 5.17×109/L，GRA%73.8%，LYN%19%，RBC 3.77×1012/L，HGB 113 g/L，PLT 169×109/L，CRP 8.61 mg/L。患者能簡單應答，無胸悶胸痛，無頭昏頭痛，無咳嗽咳痰，胸部感染灶明顯吸收，患者情況好轉，予以出院。患者血小板計數變化見圖2。

圖2 病例2患者血小板計數變化

2 國內外文獻分析

檢索國內外文獻資料，發現國外無相關報道，國內有頭孢哌酮他唑巴坦相關的藥物不良反應報道，由頭孢哌酮他唑巴坦引發的不良反應，可累及機體多系統、器官及組織，其中皮膚處不良反應發生率最高[1]。但未有涉及血液系統的報告，同時，年齡＞50 歲患者出現藥物不良反應的比率較高（＞50%）。

3 討論

藥品不良反應的定義為合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。本研究中2 例患者均在使用頭孢哌酮他唑巴坦后，血小板發生進行性下降，及時停藥后患者血小板回升。根據2 例患者的病程記錄有以下特點：①頭孢哌酮他唑巴坦的使用與患者血小板減少存在良好的時間相關性；②查閱頭孢哌酮他唑巴坦藥品說明書不良反應提示發生血小板減少的風險為常見；③在臨床藥師建議停用頭孢哌酮他唑巴坦后，患者血小板計數逐步恢復正常；④患者停藥后未再次使用頭孢哌酮他唑巴坦。經評估，該2 例患者使用頭孢哌酮他唑巴坦與其發生的血小板減少很可能相關。

臨床上，血小板減少的原因大致可分為病原性和藥源性血小板減少，病原性血小板減少的原因包括：①具無效特征的血小板生成：以葉酸或維生素B12缺乏的罹患局部細胞性貧血的患者多見，采用有效措施治療后，血小板可恢復正常；②血缺乏血小板生成素，受先天性促血小板生成素不足影響，可導致血小板減少癥；③感染性血小板減少，因病毒、細菌感染所致的血小板減少，病毒可侵犯巨核細胞，使血小板生成減少。病毒也可表現為吸附血小板，進而引發血小板嚴重被破壞的情況，部分罹患麻疹病情較為嚴重的患者，以及病發流行性出血熱的患者，受機體彌漫性血管內凝血影響，血小板可被嚴重消耗，細胞菌素可抑制血小板生成，或增加血小板被破壞的程度，也可因毒素對血管壁功能產生影響，進而增加血小板消耗；④患者罹患脾臟病，進而誘導血小板生成減少，在正常機體內，1/3的血小板于脾臟停滯，若脾臟腫大，如罹患結節病、門脈高血壓癥、淋巴瘤，機體血小板計數可表現為明顯減少的情況，但總量未受明顯影響；⑤周期性血小板減少癥病因尚未明確，由周期性血小板減少引起的一種出血性疾病，以血小板增多，血小板減少或兩者規律交替間隔出現為主要表現，一般間隔時間為20～30 d，以女性為好發群體，發作時間通常表現為與月經周期一致的情況，在月經期間對血小板檢測，顯示明顯減少，且出血量明顯增多。藥源性血小板減少癥，其主要機制為：①骨髓抑制性血小板減少癥。部分藥物可有效抑制巨核細胞，甚至有些藥物可直接對巨核細胞發揮毒性作用，如氯霉素、噻嗪類衍生物等在大劑量應用時，可明顯減少機體造血干細胞，出現全血細胞減少和血小板減少情況[2]。②免疫性血小板減少癥，通常情況下，部分藥物自身即具抗原性，故藥物進入人體后，人體會產生藥物依賴性抗體，依賴性抗體可作用于血小板，進而破壞血小板。作用方式包括，其一，半抗原性。因部分藥物在性質上屬半抗原，故人體在攝入藥物后，會與血漿中分布的大分子蛋白質結合，可促全抗原形成，全抗原在體內可被激發，促使抗體產生。該抗體屬于特異性抗體，可在補體輔助下，破壞因藥物結合的血小板，但不會破壞正常血小板，可減少血小板的生成[3-4]。另外，也有特殊的自身免疫性，代謝物和藥物會對機體產生刺激，促使與血小板膜蛋白結合，進而改善血小板表面結構，促血小板自身抗體形成，并發揮破壞血小板作用[5-6]。③非免疫性血小板減少癥，部分藥物應用，可直接對血小板構成破壞，如取硫酸魚精蛋白應用，可與肝素結合，促復合物形成，破壞循環血小板，引發輕度血小板減少癥[7-8]。而頭孢哌酮他唑巴坦導致血小板減少的原因與上述情況有所不同，其一與頭孢哌酮的化學結構有關，頭孢哌酮在藥理性質上，屬于第3位側鏈上分布有N-甲基硫代四唑基團的藥物，可抑制維生素K氧化還原酶和肝臟微粒體羧化酶作用，造成維生素K依賴性凝血因子出現缺乏的現象；且頭孢哌酮主要經膽管排泄，當其抑制腸道內正常菌群后，引發菌群紊亂，可影響人體對維生素K 的吸收，從而使凝血因子合成受阻，出現出血傾向[9-10]。

頭孢哌酮他唑巴坦引起血小板減少通常發生于需要長期用藥的個別患者，但本研究中2 例患者均是在連續使用僅4 d后就出現血小板減少，且2例患者體溫、WBC、CRP等實驗室指標均好轉，排除感染加重引發的血小板減少，在采取停藥措施后患者血小板計數逐步恢復，說明臨床在使用頭孢哌酮他唑巴坦期間需密切監測患者血常規及凝血功能，發現藥物不良反應及時停用頭孢哌酮他唑巴坦，必要時補充維生素K，一般血小板計數可迅速恢復。