系統免疫炎癥指數、纖維蛋白原/清蛋白比值對急性缺血性腦卒中病情嚴重程度和短期預后的評估價值

馬 新，楊 潔 ，楊小英

烏魯木齊市友誼醫院：1.檢驗科；2.神經內科，新疆烏魯木齊 830049

急性缺血性腦卒中(AIS)是最常見的腦卒中類型，其發病率約占我國腦卒中的70%[1-2]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]推薦靜脈溶栓為AIS發病4.5 h內的首選治療方法[4]。發病4.5 h內靜脈溶栓可有效挽救缺血半暗帶，改善預后。不同溶栓時機治療的患者預后不同，部分患者溶栓后仍預后不良，所以早期預測預后是管理腦卒中溶栓治療患者的關鍵。目前，臨床上AIS的早期識別和病情判斷主要依靠神經影像學手段，尚缺乏簡便、可行且能反映病情嚴重程度及預后的血液學生物標志物。炎癥反應是AIS發生、發展的始動因素，在AIS病情發展中發揮至關重要的作用。基于中性粒細胞計數(NEUT)、淋巴細胞計數(LY)及血小板計數(PLT)的系統免疫炎癥指數(SII)可作為心腦血管疾病的新型預測因子[5-6]。近期提出纖維蛋白原(FIB)/血清清蛋白(ALB)比值(FAR)這種新型炎癥標志物，也屬于全身炎癥指數之一[7]。有關SII與AIS病情嚴重程度的關系尚未得到充分證實，SII、FAR的聯合分析可否作為反映AIS患者病情嚴重程度和接受阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓預后評估的新方法仍有待進一步探究。本研究旨在通過分析AIS患者SII、FAR，評估二者與AIS嚴重程度及短期預后評分的關系，以期為臨床評估AIS的病情及預后提供新途徑。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年5月至2021年8月在本院腦卒中中心(神經內科)住院接受rt-PA靜脈溶栓治療的63例AIS患者為研究對象，平均年齡(65.0±11.0)歲；其中男33例(52.4%)，女30例(47.6%)；維吾爾族36例(57.1%)、漢族18例(28.6%),其他民族(回族、哈薩克族)9例(14.3%)。(1)納入標準： ①年齡>18歲；②患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中AIS的診斷標準；③所納入患者起病-溶栓時間(OTT)在4.5 h內。(2)排除標準： ①多次發生腦血管意外患者；②合并惡性腫瘤患者；③腦出血患者；④發病近期內使用過免疫抑制劑或近期有感染性疾病患者；⑤合并心、肝、腎功能不全患者；⑥隨訪期間失聯或死亡患者。本研究經本院醫學倫理委員會審查批準，所有患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1指標檢測 采用 rt-PA溶栓前，采集所有研究對象靜脈血3份，每份3～5 mL。一份采用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝真空管采集，顛倒混勻后立即送檢，使用全自動Mindray CAL8000血細胞分析儀檢測血常規。SII=NEUT×PLT/LY。一份采用枸櫞酸鈉抗凝真空管采集，顛倒混勻后立即送檢，使用STAGO Compact Max全自動凝血分析儀及STAGO配套試劑檢測凝血功能指標，檢測在2 h內完成。一份采用促凝管采集，以3 500 r/min離心10 min，采用羅氏cobas8000全自動生化分析儀檢測血清清蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、血糖(GLU)等指標，使用羅氏公司配套的試劑，檢測在4 h內完成。FAR(%)=FIB/ALB×100%。

1.2.2診斷標準 根據美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)對腦卒中的嚴重程度進行判斷：NIHSS>5分為中重度腦卒中，納入中重度組；NIHSS在0～5分為輕度腦卒中[8]，納入輕度組。NIHSS評分由經過腦卒中中心規范培訓并通過考核的醫師評定并及時記錄在病歷中。

1.2.3預后判斷 在研究對象發病后90 d對患者進行電話隨訪或門診隨訪，采用改良Rankin量表(mRS)評分評估患者的短期預后，mRS評分0～2分為預后良好，納入預后良好組；3～6分為預后不良[9]，納入預后不良組。

2 結 果

2.1輕度組與中重度組基線資料、實驗室指標比較 中重度組入院NIHSS評分、總膽固醇(CHOL)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、FIB、D二聚體、紅細胞分布寬度(RDW)、C反應蛋白(CRP)、FAR高于輕度組，日常生活活動能力(ADL)評分、尿酸(UA)、ALB、紅細胞計數(RBC)、超氧化物歧化酶(SOD)低于輕度組，差異有統計學意義(P<0.05)。中重度組年齡明顯大于輕度組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組男性及民族、急性腦卒中發作到入院接受溶栓治療的時間(DNT)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、三酰甘油(TG)、GLU、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、白細胞計數(WBC)、NEUT、LY、單核細胞計數(MO)、PLT、血小板與中性粒細胞比值(PNR)、SII比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 輕度組與中重度組基線資料、實驗室指標比較[(n)%或M(P25,P75)]

組別nADL評分(分)年齡(歲)DNT(min)BUN(mmol/L)CREA(μmol/L)輕度組3070(60,100)55(54,62)72(50,140)5.2(4.5,6.2)76.5(65.4,90.1)中重度組3330(15,100)71(67,76)60(50,90)4.6(4.1,8.9)64.0(58.0,102.1)Z2.683.600.810.441.36P<0.001<0.0010.440 0.560 0.220

組別nUA(μmol/L)CHOL(mmol/L)TG(mmol/L)GLU(mmol/L)PT(s)輕度組30371(337,389)4.66(4.15,4.68)1.79(1.40,2.2506.27(5.87,11.05)12.7(12.3,13.1)中重度組33287(192,384)4.68(4.58,4.75)1.79(1.33,1.81)8.35(6.68,9.97)13.4(12.4,13.8)Z2.793.040.721.982.15P0.007 0.002 0.490 0.050 0.018

組別nINRAPTT(s)TT(s)FIB(g/L)ALB(g/L)輕度組300.99(0.92,1.00)34.4(33.3,35.3)16.8(16.2,17.9)3.05(2.86,3.81)41.25(38.8,42.7)中重度組331.01(0.93,1.04)33.4(31.4,36.7)16.4(16.0,16.8)3.81(3.38,4.36)38.80(37.5,40.0)Z1.930.061.562.542.79P0.039 0.850 0.130 0.006 0.002

組別nD二聚體(mg/L)WBC(×109/L)NEUT(×109/L)LY(×109/L)MO(×109/L)輕度組300.37(0.29,0.43)7.6(6.9,9.7)5.0(4.2,6.7)1.9(1.6,2.4)0.45(0.39,0.66)中重度組331.03(0.58,1.81)9.1(7.2,10.2)4.6(3.7,7.5)1.5(1.2,2.1)0.48(0.37,0.77)Z5.580.990.120.810.43P<0.0010.290 0.800 0.300 0.660

組別nRBC(×1012/L)RDW(fL)PLT(×109/L)CRP(g/L)輕度組305.3(4.9,5.4042.6(40.2,43.4)258(175,305)1.1(0.7,4.1)中重度組334.8(4.6,4.9)45.0(42.9,52.1)229(182,300)7.1(2.7,12.7)Z3.353.970.623.33P<0.001<0.0010.590 <0.001

續表1 輕度組與中重度組基線資料、實驗室指標比較[(n)%或M(P25,P75)]

2.2輕度組與中重度組入院NIHSS評分與SII、FAR指標之間的相關性 在輕度組中，SII與NIHSS評分呈正相關(r=0.460，P=0.01)；FAR與NIHSS評分呈正相關(r=0.380，P=0.038)。在中重度組中，SII、FAR與NIHSS評分無相關性(r=0.051，P=0.778；r=0.007，P=0.969)。

2.3SII、FAR判斷AIS患者預后的ROC曲線分析 在輕度組30例AIS患者中短期預后良好24例(80.0%)，預后不良6例(20.0%)。其中SII在預后良好組中的水平為737.546(400.052,996.828)，在預后不良組中的水平為525.960(391.670,660.210)，SII預測輕度AIS患者預后的準確性較低[曲線下面積(AUC)=0.688，95%CI:0.504～0.871]，cut-off值為695.000，靈敏度為1.000，特異度為0.625，約登指數為0.625；FAR在預后良好組中的水平為7.025(6.680,9.562)，在預后不良組中的水平為9.774(9.028,10.519)，FAR預測輕度AIS患者預后有一定準確性(AUC=0.812，95%CI:0.660～0.965)，cut-off值為8.600，靈敏度為1.000，特異度為0.750，約登指數為0.750。

在中重度組33例AIS患者中短期預后良好21例(63.6%)，預后不良12例(36.4%)。其中SII在預后良好組中的水平為545.966(342.965,8 677.065)，預后不良組中的水平為1 196.433(564.399,1 364.085)，SII預測中重度AIS患者的預后有一定準確性(AUC=0.714，95%CI:0.514～0.914)，cut-off值為974.000，靈敏度為0.750，特異度為0.857，約登指數為0.607；FAR在預后良好組中的水平為8.721(6.559,11.119)，預后不良組中的水平為10.726(9.726,12.597)，FAR預測中重度AIS患者的預后有一定準確性(AUC=0.750，95%CI:0.580～0.920)，cut-off值為9.050，靈敏度為1.000，特異度為0.571，約登指數為0.571。見圖1。

2.4聯合SII、FAR預測中重度組AIS患者預后的效能 通過并聯(兩項指標陽性則為陽性)、串聯(任意一項指標陽性則為陽性)原則分析SII、FAR聯合預測中重度AIS患者預后的效能，結果顯示兩項指標并聯預測中重度AIS患者預后不良的靈敏度為1.000，特異度為0.444；兩項指標串聯預測中重度AIS患者不良預后的靈敏度為0.300，特異度為0.889。

注:A為SII、FAR預測輕度AIS患者預后的ROC曲線；B為SII、FAR預測中重度AIS患者預后的ROC曲線。

3 討 論

本研究分析了SII、FAR和AIS患者病情嚴重程度之間的量化關系，發現SII、FAR可有效評估中重度AIS患者病情。聯合分析SII、FAR可作為評估中重度AIS患者預后的新指標。

缺血性腦卒中可導致免疫障礙，并誘發以外周血細胞變化為特征的全身炎癥反應[10]。活化的白細胞可以通過各種病理、生理學途徑加重神經元損傷并擴大梗死范圍[11-12]。有研究證明腦卒中嚴重程度與WBC存在顯著相關性[13]。另有研究表明，WBC升高增加了腦梗死的風險，并與AIS患者的嚴重程度和不良預后有關[14-15]。此外，活化的血小板參與動脈粥樣硬化的發展，這將逐漸導致動脈粥樣硬化斑塊的破裂并引發缺血[16-17]。有研究闡述了活化血小板釋放與白細胞募集相關的化學物質，以及白細胞和中性粒細胞相互作用加劇了炎癥和血栓形成[18]。當AIS發生時，機體應激反應導致血小板過度聚集消耗從而減少血小板[19]。在2014年，HU等[20]提出一個相對較新的炎性標志物——SII，SII綜合了淋巴細胞、中性粒細胞、血小板3種循環細胞，證明了其與肝細胞癌的預后相關。本研究結果顯示，中重度組SII稍高于輕度組，但差異無統計學意義(P>0.05)。在輕度AIS患者中，Spearman相關分析顯示SII和NIHSS評分存在正相關關系，而在中重度患者中二者不存在相關性，說明SII能有效評估輕度AIS患者病情嚴重程度。ROC曲線分析結果顯示，在輕度AIS患者中SII預測預后的準確性較低；在中重度AIS患者中SII的預測預后有一定準確性。SII對中重度組AIS患者溶栓治療短期預后效果判斷具有重要臨床意義。SII不同于單一的中性粒細胞計數、淋巴細胞計數及血小板計數，其通過比值校正后的指標變化或許可反映AIS患者經受炎癥、免疫反應或其他內外環境刺激的強度，故而與患者的短期預后和臨床結局相關。

急性時相反應蛋白在臨床中也被廣泛使用，FIB、ALB也作為急性時相反應蛋白參與炎癥反應。FIB通常作為凝血Ⅰ因子，在凝血過程中起著關鍵作用，同時在炎癥狀態下升高數倍，反映肌體全身炎癥狀態[21]。ALB是血液中負責運輸氨基酸、脂肪酸等多種不同物質的載體，多種藥物及激素等在人體中發揮作用，都需要ALB的運載。此外，ALB在細胞外抗氧化、免疫防御機制中均起著重要的作用，已被證明具有保護抗炎特性。FAR同時結合了FIB和ALB，作為一種新型炎癥指標，被認為與炎癥性疾病及血栓形成傾向性疾病的關系密切，在包括心血管疾病在內的不同疾病中具有臨床意義。在關于FAR的文獻中，研究人員比較了腦血管事件患者和健康人的FAR，并得出FAR可以作為血液流變學變化的預測指標的結論[22]。在一項分析視網膜靜脈阻塞性病變患者血清FIB和ALB水平與缺血關系的研究中發現，缺血性視網膜靜脈阻塞性病變患者FAR增加，這可能是炎癥性疾病的一種表現[23]。FAR升高是血液濃縮的標志，不能被忽視[22]，同時也可以作為評估冠狀動脈病變程度的重要生物標志物。有研究發現，FAR與FIB、ALB比較能更有效地預測晨峰高值血壓，并可以作為預測阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征嚴重程度的新型潛在指標[24]。本研究發現，輕度組FAR低于中重度組，差異有統計學意義(P<0.05)。在輕度AIS患者中，Spearman相關分析顯示FAR和NIHSS評分呈正相關，而在中重度組中FAR和NIHSS評分無相關性。本研究還發現輕度組與中重度組DNT差異無統計學意義(P>0.05)。ROC曲線分析結果顯示，在輕度組、中重度組中，FAR預測AIS患者預后具有一定準確性，輕度組中AUC=0.812，中重度組中AUC=0.750。說明FAR是一種較為可靠的反映炎癥狀態和血液流變學變化的生物標志物。

另外，本研究還分析了聯合SII、FAR在中重度組中預測預后的效能，結果顯示，聯合分析該兩項指標預測中重度組AIS患者不良預后具有較高靈敏度和特異度。可見，SII、FAR聯合分析可有效預測中重度AIS短期預后。

綜上所述，SII、FAR可為病情較輕的AIS患者病情監測提供新途徑，從而縮短DNT，使患者最大程度上受益。聯合分析SII、FAR可作為中重度AIS患者輔助評估預后不良的新方法。