60例銀杏葉滴丸應用不良反應分析

王海俠

(山東省魚臺縣人民醫院藥劑科 山東 魚臺 272300)

銀杏屬多年生落葉喬木，具有“活化石”之稱，我國栽培種植銀杏數量位居世界首位，占全世界總量的75%左右，銀杏入藥歷史悠久，其果梗、果實、種仁、樹葉、花粉、種皮等部位均有不同程度藥用價值[1-3]。銀杏葉滴丸由中藥銀杏葉提取物制成，是一種中藥新型制劑，具有養心活血、化瘀通絡之效，常用于瘀血阻絡引起的心痛、胸痹、中風、舌強語蹇、半身不遂及穩定型心絞痛、腦梗死見上述證候者，藥物不良反應尚不十分明確，部分患者可能發生惡心、頭暈、皮疹、寒戰等，對銀杏葉滴丸臨床推廣應用產生影響[4-6]。因此，探討銀杏葉滴丸不良反應發生情況，對指導臨床合理用藥具有重要意義。目前，臨床關于銀杏葉滴丸安全性文獻研究尚缺乏，為全面了解銀杏葉滴丸臨床實際使用中不良反應(ADR)發生特征，本研究選取我院銀杏葉滴丸應用發生ADR患者60例作為研究對象，分析 ADR發生時間分布、累及系統器官、主要臨床表現等，探討其一般規律及臨床特點，以期為臨床合理用藥提供參考依據。具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源 選取2017年1月～2022年1月我院銀杏葉滴丸應用發生不良反應的患者60例作為研究對象，對患者一般情況(性別、年齡、原患疾病、過敏史等)、銀杏葉滴丸用藥情況、不良反應發生時間、累及器官/系統及臨床表現等進行統計、分析

1.2 數據標準化 因上報者語言習慣、對藥物安全性術語掌握情況不同，故存在一定程度表述差異，不利于臨床關鍵信息整理。ADR名稱標準化：ADR程度分級及因果關系參照《世界衛生組織藥品不良反應術語集》，進行ADR術語名稱規范化處理，心、腎、肝、脊髓、腦等重要器官受到損害，致畸、致殘、致癌，甚至危及生命，可造成后遺癥的ADR為嚴重ADR。參照《國際疾病分類標準編碼》，對原患疾病名稱進行規范化處理。

1.3 觀察指標 (1)銀杏葉滴丸ADR總體情況。(2)60例ADR患者人群特征。包括性別、年齡、家族ADR史、過敏史、既往ADR史。(3)60例ADR患者用藥情況。包括給藥途徑、用量、每日服藥次數、用藥療程。(4)原患疾病及 ADR發生時間分布。(5)ADR主要臨床表現和累及系統器官。(6)ADR的治療及轉歸。

1.4 統計方法根據國家藥品不良反應監測中心的藥品不良反應/事件報告表內容，對患者銀杏葉滴丸ADR總體情況、人群特征、用藥情況、原患疾病、 ADR發生時間分布、累及系統器官、主要臨床表現、ADR的治療及轉歸等進行描述性分析。

2 結果

2.1 銀杏葉滴丸ADR總體情況 2017年1月～2022年1月我院銀杏葉滴丸應用發生ADR患者60例，其中一般ADR56例，占病例報告總發生率的93.33%；嚴重ADR 4例，占病例報告總發生率6.67%。

2.2 60例ADR患者人群特征 60例ADR報告中，男性34例，占56.67%，女性36例，占43.33%，女性略高于男性；發生ADR最多的患者年齡為≥60歲，占48.33%，其次為35～59歲，占41.67%；患者家族ADR史陽性者2 例；過敏史2例，1 例為青霉素過敏，另1例為磺胺類藥物過敏；既往ADR史陽性者5 例；4例嚴重ADR中3例為女性，1例為男性，3例年齡≥60歲，1例年齡在35～59歲，過敏史數據不詳，家族ADR史陽性、既往ADR史均無陽性。具體人群特征詳見表1。

表1 60例ADR患者人群特征n(%)

2.3 用藥情況 銀杏葉滴丸依照說明書要求，用法為口服，用量為每次5丸，每天3次；60例ADR報告中存在2例給藥途徑數據缺失，58例經口服給藥，占96.67%；依照說明書單次用量5丸者50例，占83.33%，超說明書劑量者4例，占6.67%，少于超說明書劑量者6例，占10.00%；依照說明書每日服藥次數3次者49例，占81.67%，每日服藥1次者3例，占5.00%，每日服藥2次者8例，占13.33%；用藥療程為1d者占比較多，達66.67%；可見，多數ADR患者銀杏葉滴丸用藥情況符合說明書要求；4例嚴重ADR報告中，2例超說明書劑量口服給藥，其他2例均按照說明書要求口服給藥，3次/d，5丸/次。具體用藥情況詳見表2。

表2 用藥情況n(%)

2.4 原患疾病及 ADR發生時間分布 60例ADR報告中，冠心病35例，占58.33%，高血壓15例，占25.00%，腦梗死10例，占16.67%，符合銀杏葉滴丸依照說明書適應癥；ADR發生時間多集中在用藥1d內，臨床應重點關注銀杏葉滴丸服用后當天臨床表現。詳見表3。

表3 原患疾病及 ADR發生時間分布n(%)

2.5 ADR主要臨床表現和累及系統器官 60例銀杏葉滴丸ADR 累及全身多個系統器官，主要為消化系統損害、皮膚及其附件損害、神經系統損害，占比分別為26.67%、18.33%、13.33%；4例嚴重ADR報告中，消化系統損害(嘔吐)1例，全身性損害(發熱)1例，皮膚及其附件損害(皮疹)1例，呼吸系統損害(呼吸困難)1例。詳見表4。

表4 ADR主要臨床表現和累及系統器官

2.6 ADR的治療及轉歸 60例銀杏葉滴丸ADR中，經停藥及對癥處理后，除8例缺失數據外，多數患者好轉或治愈，其中治愈32例，占53.33%，好轉20例，占33.33%，無死亡病例報道。

3 討論

3.1 ADR與個體因素

本研究全面分析了2017年1月～2022年1月我院銀杏葉滴丸應用發生ADR患者60例臨床報告，發現一般ADR56例，占病例報告總發生率的93.33%；嚴重ADR 4例，占病例報告總發生率6.67%。整體女性(56.67%)略高于男性(43.33%)，但并無顯著差異；發生ADR最多的患者年齡為≥60歲，占48.33%，其次為35～59歲，占41.67%，其原因可能與該制劑適應癥為冠心病、腦梗死等中老年常見病有關，老年人具有自身生理、病理特點，隨年齡增長肝腎功能減退，機體代謝狀況發生改變，藥物清除率降低，ADR風險增加[7]。此外，因生理功能衰退，老年患者易合并發生多種慢性疾病，需接受多種藥物治療，即多重用藥，可能增加ADR發生風險。因此，臨床應用銀杏葉滴丸過程中，應強化老年患者用藥安全監控，尤其是合并多種疾病的老年患者，在多重用藥情況下需考慮不同藥物之間可能產生的相互作用，注意藥物配伍禁忌，以免因不合理用藥導致患者不良反應風險增加。由患者家族ADR史、過敏史與ADR發生之間關系分析，不能證明ADR發生同患者有無家族ADR史、藥物過敏史存在直接關系。

3.2 ADR與用藥情況

60例ADR病例報告中，多數患者可按照藥品說明書用量用法服藥，依照說明書單次用量5丸者50例，占83.33%，但有4例患者超說明書劑量，在4例嚴重ADR報告中，存在2例超說明書劑量口服給藥者，可能是因為超劑量應用導致藥物濃度增加，易誘發ADR[8]。因此，臨床醫生在應用銀杏葉滴丸時，應囑患者嚴格按照藥品說明書劑量服藥。

3.3 原患疾病及 ADR發生時間分布情況

本研究中60例ADR患者的原患疾病以冠心病(58.33%)、腦梗死(16.67%)、高血壓(25.00%)為主，總體來說，原患疾病與銀杏葉滴丸說明書中功能主治相符。ADR發生時間多集中在用藥1d內，占總體發病時間的53.33%，其次為用藥后2～3d，占總體發病時間的23.33%，這提示臨床應重點關注銀杏葉滴丸服用后當天臨床表現，發生ADR癥狀時，及時根據病情調整用量或停藥觀察。

3.4 臨床表現和累及系統器官

銀杏葉滴丸ADR累及全身多個系統器官，主要以消化系統損害(26.67%)、皮膚及其附件損害(18.33%)、神經系統損害(13.33%)為主，銀杏所含化學成分主要包括萜類內酯、異戊烯醇、銀杏黃酮苷、烷基酚酸、氨基酸、甾體及多糖等多種生物大分子，發生腹脹、惡心、嘔吐等消化系統損害，可能與血漿中一氧化氮含量降低導致消化道平滑肌收縮有關[9]；發生瘙癢、皮疹、皮炎等皮膚及其附件損害，可能與銀杏葉提取物中最常見引起機體不良反應成分銀杏酚酸有關，具有較強免疫毒性、致敏性和致突變細胞毒性，造成皮膚及其附件損害[10]；發生頭暈、頭痛等神經系統損害，銀杏葉滴丸中主要含有高濃度的銀杏內酯、銀杏黃酮，具有擴張、收縮血管作用，可能導致患者出現頭暈、頭痛等癥狀，但也不排除制劑中某些成分，如銀杏外種皮的銀杏酸及核仁中所含銀可酚等，對外周神經及腦神經具有毒性作用，進而引起神經毒性癥狀[11-12]。

綜上所述，銀杏葉滴丸臨床應用較為廣泛，但該藥作為中藥制劑，成分較為復雜，具有一定不良反應發生風險，我院報道的銀杏葉滴丸不良反應普遍較輕微，但臨床應用中還需加強安全監測，嚴格掌握適應癥及用法用量，盡可能減少或避免藥物不良反應發生。