升清降濁膠囊干法制粒工藝優化及顆粒性狀、填充效果分析*

黃益穗，鐘文嘉，葉秀群

（廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405）

升清降濁膠囊為廣州中醫藥大學第一附屬醫院的院內中藥制劑，原方主要由黃芪、虎杖、土茯苓、槐花、益母草等中藥組成，具有活血化瘀、益氣升清、通腑降濁的功效[1]。該制劑在臨床上使用30余年，證實了其良好的療效性及安全性[2-4]。中藥干法制粒技術是指將干膏粉與適宜輔料（如糊精、硬脂酸鎂、滑石粉等），通過干法制粒機輪輥施加一定壓力壓成條帶狀，再破碎、整粒成所需顆粒。這種制粒工藝，與傳統濕法制粒不同，不需要添加適量的乙醇作為潤濕劑，也不需要干燥受熱，可有效防止熱不穩定、水不穩定成分的損失，還能提高制得顆粒的穩定性[5]。查閱中藥制劑的干法制粒文獻顯示，參芪婦康顆粒[6]、溫腎壯骨顆粒[7]、抗甲方顆粒[8]、芪白平肺顆粒[9]等顆粒劑的成型工藝具有穩定、可靠的干法制粒工藝參數。目前，中藥膠囊劑的干法制粒工藝研究甚少，本試驗以升清降濁膠囊為研究對象，選取顆粒的一次成型率（Y1）作為考察指標，采用Box-Behnken響應面法篩選出最優工藝參數，以期大批量生產該制劑品種，為中藥膠囊劑的干法制粒技術提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 主要儀器LGS150型干法制粒機（北京新龍立科技有限公司）；CH-200型槽式混合機、YK160型搖擺顆粒機（江陰瑰寶科技有限公司）；FL120型一步制粒機（常州一步干燥設備有限公司）；NJP-1200C-2型全自動膠囊充填機（慈溪市天順機械設備有限公司）；QCP129型膠囊拋光機（青島百精金檢技術有限公司）；MS603S型天平、HB43-S型鹵素水分測定儀（瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司）。

1.2 試藥黃芪（批號：2012004）、虎杖（批號：2104001）、土茯苓（批號：2007001）、槐花（批號：2012001）、益母草（批號：2104001），中藥飲片均購自嶺南中藥飲片有限公司；0#空心膠囊（批號：X61401）購自廣東開平金億膠囊有限公司；95%藥用乙醇（批號：20200301）購自廣東省廣寧縣順寧葡萄糖藥業有限公司；藥用滑石粉（批號：2011046）購自桂林桂廣滑石開發有限公司；藥用硬脂酸鎂（批號：20201109）購自貴州省桐梓縣彩王輔料有限公司。

2 方法與結果

2.1 干法制粒工藝參數的設定

2.1.1 干膏粉的制備 黃芪、虎杖、土茯苓、槐花、益母草等中藥飲片進行干燥、粉碎、過篩備用，標記為（1）；黃芪、虎杖、益母草、槐花等剩余藥材經二次提取，濃縮成浸膏，標記為（2）。將藥材粉（1）與浸膏（2）混合均勻、干燥、粉碎、過100目振蕩篩，最后總混，獲得的干膏粉分成每份10 kg備用，上述工序由廣州中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心提取生產組和粉碎生產組共同完成。

2.1.2 干膏粉水分的測定 使用梅特勒-托利多HB43-S鹵素水分測定儀測定，測得干膏粉含水量為4.28%。

2.1.3 單因素試驗

2.1.3.1 壓輥間隙（mm） 取“2.1.1”項獲得的升清降濁膠囊干膏粉5份，每份10 kg，設置壓輥油壓為130 bar，送料轉速為100 r/min，壓輥轉速為17 r/min，將壓輥間隙設置為0.6、0.8、1.0、1.2、1.4 mm不同參數水平，分別加入干膏粉10 kg進行干法制粒。結果表明壓輥間隙為1.2 mm時，Y1的值最大，故選定壓輥間隙為1.2 mm。（見圖1A）

2.1.3.2 壓輥油壓（bar） 設置壓輥間隙為1.2 mm，送料轉速為100 r/min，壓輥轉速為17 r/min，將壓輥油壓設置為90、110、130、150、170 bar不同參數水平，分別加入干膏粉10 kg進行干法制粒。結果表明壓輥間隙為150 bar時，Y1的值最大，故選定壓輥油壓為150 bar。（見圖1B）

2.1.3.3 送料轉速（r/min） 設置壓輥間隙為1.2 mm，壓輥油壓為150 bar，壓輥轉速為17 r/min，將送料轉速設置為55、70、85、100、115 r/min，分別加入干膏粉10 kg進行干法制粒。結果表明送料轉速為85 r/min時，Y1的值最大，故選定送料轉速為85 r/min。（見圖1C）

2.1.3.4 壓輥轉速（r/min） 設置壓輥間隙為1.2 mm，壓輥油壓為150 bar，送料轉速為85 r/min，將壓輥轉速設置為14、17、20、23、25 r/min，分別加入干膏粉10 kg進行干法制粒。結果表明壓輥轉速為20 r/min時，Y1的值最大，故選定壓輥轉速為20 r/min。（見圖1D）

2.1.4 Box-Behnken響應面法因素水平設計 選擇顆粒的一次成型率（Y1）作為響應值，選取壓輥間隙（A）、壓輥油壓（B）、送料轉速（C）、壓輥轉速（D）作為考察因素，結合圖1的單因素試驗結果，分別選取顆粒的一次成型率（Y1）獲得最大的3個值時相對應的3個參數值作為不同考察因素的3個水平，分別用-1、0、1標記，見表1。

圖1 單因素試驗結果

表1 Box-Behnken響應面法因素水平設定

2.1.5 試驗方案和結果分析 使用Design-Expert 8.0.6 Trial軟件，采用Box-Behnken原理，進行4因素3水平的實驗方案設計。（見表2）

按照表2設定的方案依次進行干法制粒，將每個編號獲得的所有顆粒進行單獨稱重，記為m1，啟動振蕩篩，將每個編號能通過14目篩網但不能通過60目篩的顆粒單獨進行稱重，記為m2，參照公式顆粒一次成型率Y1=m2/m1×100%，計算（Y1）值。將每個試驗號獲得的（Y1）值輸入Design-Expert 8.0.6 Trial軟件統計分析，獲得的結果見表3。

表2 響應面法試驗方案

顆粒的一次成型率Y1（%）范圍為37.2%～52.9%，雖然采用干法制粒獲得的顆粒一次成型率Y1（%）整體偏低，但是將LGS150干法制粒機的物料出料口連接上廠家配備的雙層振蕩篩（上層14目篩網，下層60目篩網），除了能獲得合格顆粒（能通過14目篩網但不能通過60目篩），還可以將不合格顆粒（能分別通過14目篩和60目篩）通過真空上料，再次進行干法制粒，該裝置不需要人為干預就能實現全自動運轉，明顯提高了生產效率，因此有必要篩選出一次成型率Y1（%）高的工藝參數。

該預測模型P〈0.01且失擬項P〉0.05，證實該模型對真實情況的模擬較為準確[10-12]，該預測模型可以用于升清降濁膠囊工藝參數的優化。4個考察因素對顆粒的一次成型率（Y1）的影響程度為B〉A〉D〉C。壓輥油壓、壓輥間隙、壓輥轉速對響應值的影響明顯（P〈0.01），說明其對顆粒的一次成型率（Y1）的影響具極明顯；送料轉速對Y1的影響P〈0.05，說明其對顆粒的一次成型率（Y1）具顯著性。二次項中，A2、B2、C2、D2均為極其顯著項，表明4個考察因素與響應面值之間并非單純的線性關系，該模型整體具有極顯著性（P〈0.000 1）[13]。對表3的統計結果進行多元二次回歸擬合分析，獲得回歸方程如下：Y1=51.32-1.60A-2.23B+0.83C+1.55D+1.10AB+0.50AC+2.90AD-0.15BC-0.53BD-0.18CD-1.86A2-2.65B2-5.80C2-5.23D2（R2=0.960 5），CV=2.72%（〈10%），表明該試驗的真實度和可信度較高[14]，能夠對真實的情況進行模擬表達，可使用該方程模擬真實的試驗點，計算出Y1最大值時，考察因素A、B、C、D的對應值。參照上述回歸方程，分別繪制各因素水平與相應響應值的交互作用曲面圖，見圖2。

表3 響應面法統計結果

續表3：

圖2 各因素交互作用的響應面圖

使用軟件Design-Expert 8.0.6 Trial進行統計分析，獲得最優的組合為壓輥間隙1.11 mm，壓輥油壓160.8 bar，送料轉速84.3 r/min，壓輥轉速19.9 r/min；該模型預測最大的顆粒一次成型率（Y1）為52.4%，由于LGS150型干法制粒機壓輥間隙設置最多保留到小數點后一位，壓輥油壓、送料轉速、壓輥轉速設置只能為整數，故將最優工藝參數設置為壓輥間隙（A）1.1 mm，壓輥油壓（B）161 bar，送料轉速（C）84 r/min，壓輥轉速（D）20 r/min。

2.1.6 最優工藝的驗證[15]為驗證最優工藝參數的可操作性，設定最優工藝參數重復制粒3次，然后過篩、稱重，計算顆粒的一次成型率（Y1）。結果顯示，3批次顆粒的一次成型率（Y1）分別為51.9%、53.1%、53.4%，均值為52.8%，RSD為1.50%。結果表明，最優工藝參數制粒、顆粒的一次成型率（Y1）和響應面擬合方程結果相當，證實了此次工藝優化結果的準確性。

2.2 顆粒的性狀考察和填充效果分析

2.2.1 工藝的設定 取干膏粉60 kg，啟動LGS150型干法制粒機，采用最優工藝參數壓輥間隙（A）1.1 mm，壓輥油壓（B）161 bar，送料轉速（C）84 r/min，壓輥轉速（D）20 r/min進行干法制粒，收集能通過14目篩但不能通過60網篩的顆粒，將獲得的合格的顆粒進行總混（添加合格的顆粒總質量2%的滑石粉和1%的硬脂酸鎂），備用；另取干膏粉60 kg進行濕法制粒，加入92%的乙醇8 kg作為潤濕劑制軟材，搖擺篩擠出制粒，一步制粒機干燥，烘干至顆粒含水量4%～6%，收集能通過14目篩但不能通過60網篩的顆粒，將獲得的合格的顆粒進行總混（添加合格的顆粒總質量2%的滑石粉和1%的硬脂酸鎂），備用。

2.2.2 制粒效果分析 干法制粒制得顆粒粒度飽滿、均勻，色澤均一，整體顏色偏淺；濕法制粒制得顆粒粗顆粒較少，色澤均一，整體顏色偏深。（見圖2）與濕法制粒比較，干法制粒制得顆粒粒度更為均勻飽滿、美觀性更好，但由于制粒過程未添加潤濕劑，顏色偏淺，顆粒易“掉粉”，導致粉塵偏大。濕法制粒制得顆粒穩定性較好，不易“掉粉”，由于該品種干膏粉的黏性較大，使用較低濃度的乙醇制軟材會導致擠出困難，堵塞篩網；使用較高濃度的乙醇制軟材雖然解決了擠出困難問題，又難于獲得粒度飽滿、均勻的顆粒。綜上所述，升清降濁膠囊使用干法制粒能減少輔料的加入，且操作更加簡便，因此使用干法制粒會更加適合。

圖3 干法制粒和濕法制粒效果圖

2.2.3 顆粒的流動性測定 閱讀相關文獻[16-17]，使用固定漏斗法，取水平坐標紙放置在實驗臺面上，將鐵架臺串聯3只相同規格的漏斗，最下面的漏斗口距水平坐標紙約2 cm，緩緩將顆粒從最上面漏斗倒入，待顆粒堆尖剛好觸碰到最下面的漏斗口時，停止倒入顆粒。根據公式tanα=h/r（h為顆粒堆的高度，r為顆粒堆的半徑）計算休止角（α），試驗重復3次，結果取均值。兩種制粒方式獲得的顆粒休止角測定結果見表4。結果表明，兩種工藝制得的顆粒流動性較好，均能滿足大批量生產的要求（α〈40°）[18-19]。

表4 顆粒的休止角測定結果

2.2.4 顆粒的堆密度測定 隨機抽取顆粒6 g（標記為m），倒入10 mL量筒中，輕輕搖晃量筒至顆粒的填充體積不再變化時，記錄體積（標記為V），計算堆密度=m/V（g/mL），試驗重復3次，結果取均值，見表5。升清降濁膠囊備案的生產批件使用0#空心膠囊作為載體，內容物為0.5 g，結果表明，兩種制粒方式制得的顆粒均符合生產要求，也驗證了選用0#空心膠囊作為該制劑品種載體的可行性。

表5 顆粒的堆密度測定結果

2.2.5 膠囊的填充效率分析 取“2.2.1”項工藝制得干法制粒顆粒50 kg和濕法制粒顆粒50 kg，使用全自動膠囊充填機分別進行填充，升清將濁膠囊生產批件要求，內容物填充質量為0.5 g，裝量差異為0.475～0.525 g，在保證裝量差異合格、穩定的情況下，盡可能提高填充速度，計算兩種顆粒的填充效率。結果顯示濕法制粒顆粒填充用時為1.9 h，填充效率約為900粒/min；干法制粒填充用時為2.1 h，填充效率約為790粒/min。結果表明，干法制粒填充效率略低于濕法制粒，原因是干法制粒顆粒的粉塵偏大，填充過程中部分粉塵黏附在填充孔壁上，需定期清理粉塵，否則有可能導致空膠囊無法進入填充孔或裝量差異偏大，從而影響了填充效率。

3 討 論

中藥干法制粒技術具有操作簡便、輔料用量少、機械化程度高等優點。由于制粒過程不需要添加潤濕劑、也不需要干燥，中藥干法制粒技術特別適用于遇水不穩定的藥物和熱不穩定的藥物。本研究中升清降濁膠囊，采用傳統的濕法制粒，即便使用高濃度的乙醇作為潤濕劑，制得軟材也容易吸潮變硬，導致過篩時，堵塞篩網或者打爛篩網，且加熱干燥過程容易出現顆粒粘連成團，影響了后續整粒的工序，明顯降低了生產效率。因此，該品種特別適合使用干法制粒，干法制粒一次成型率雖然偏低，但可以將過篩后的細粉收集起來反復制粒，從而獲得較高的收得率。本研究獲得最優干法制粒工藝參數后，進行了3批次的驗證試驗，試驗結果和響應面擬合方程的結果相當，證明篩選結果準確、可靠。此外，為了驗證干法制粒顆粒的性狀、填充效率等是否符合生產要求，研究還增加了與濕法制粒進行比較，以便更直觀地進行分析。結果表明，干法制粒制得顆粒粒度飽滿、均一、美觀性好，且流動性、堆密度均符合大批量生產要求。不足之處主要在于粉塵偏大，一定程度上降低了填充效率。考慮到其制粒過程操作簡便，機械化程度高，輔料用量少等優點，升清將濁膠囊選用干法制粒具備可操作性，且更加適合，也為干法制粒技術在中藥膠囊劑的工業化生產、推廣提供了研究的思路。