氯蟲(chóng)苯甲酰胺的合成方法及研究進(jìn)展

蔣興志，田 強(qiáng)，韋昌桃，劉敬衛(wèi)，雷旭松

(1.云南云天化股份有限公司研發(fā)中心，云南 昆明 650500；2.云南云天化股份有限公司，云南 昆明 650500)

近年來(lái)，高達(dá)838種病蟲(chóng)害對(duì)我國(guó)糧食生產(chǎn)造成了嚴(yán)重?fù)p失，讓人觸目驚心。據(jù)估計(jì)，我國(guó)每年害蟲(chóng)消耗或摧毀20%～30%的糧食生產(chǎn)，損失最高可達(dá)600萬(wàn)噸的糧食，直接經(jīng)濟(jì)損失達(dá)20億美元以上。

2000年，美國(guó)杜邦公司研制出一種新型鄰甲酰胺基苯甲酰胺類(lèi)殺蟲(chóng)劑——氯蟲(chóng)苯甲酰胺，屬于魚(yú)尼丁受體作用劑，作用方式為胃毒和觸殺，具有廣譜、安全環(huán)保、活性高、高效低毒、傳導(dǎo)性好、良好環(huán)境相容性等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于鱗翅目害蟲(chóng)的防治，是全球第一大殺蟲(chóng)劑[1-3]。其銷(xiāo)售市場(chǎng)遍布全球100多個(gè)國(guó)家，2018年銷(xiāo)售額高達(dá)15.9億美元，占當(dāng)年全球殺蟲(chóng)劑市場(chǎng)173.40 億美元的9.2%[4]。近幾年，氯蟲(chóng)苯甲酰胺及中間體的合成方法在國(guó)內(nèi)外引起了科研人員的廣泛關(guān)注。

1 氯蟲(chóng)苯甲酰胺及其中間體合成工藝

1.1 氯蟲(chóng)苯甲酰胺的合成方法

經(jīng)查閱，氯蟲(chóng)苯甲酰胺的合成路線非常繁多，但方法學(xué)上具有非常接近的相似性。目前，有據(jù)可查的合成路線有以下4種：

1)合成路線1。將吡唑酸作為起始原料，在三乙胺的作用下，以乙腈作溶劑，與3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸，通過(guò)甲基磺酰氯氯化，縮合脫掉兩個(gè)水分子，得到苯并噁嗪酮；再以THF作溶劑，用甲胺開(kāi)環(huán)合成氯蟲(chóng)苯甲酰胺[5-6]。合成路線見(jiàn)圖1。

在以上合成路線中，也可以在甲胺的作用下，將3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸和甲胺進(jìn)行反應(yīng)合成，獲得中間體3-甲基-2-氨基-5-氯苯-N-甲基苯酰胺；然后，再與吡唑酸合成氯蟲(chóng)苯甲酰胺[7-8]。合成路線見(jiàn)圖2。

此外，3-甲基-2-氨基-5-氯苯-N-甲基苯酰胺也可以3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)過(guò)酰胺化、磺酰氯氯化兩步反應(yīng)合成[9]。合成路線見(jiàn)圖3。

2)合成路線2。先用吡唑酸與二氯亞砜為原料，經(jīng)酰氯化合成康寬酰氯；在加熱回流條件下，以乙腈作為溶劑，再與2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺經(jīng)過(guò)酰胺化取代氯原子合成氯蟲(chóng)苯甲酰胺[7，10-11]。合成路線見(jiàn)圖4。

3)合成路線3。康寬酰氯(康寬酰氯的制備如線路二所述)與5-甲基-7-氯靛紅酸酐縮合生成苯并噁嗪酮，最終用甲胺水溶液開(kāi)環(huán)得到氯蟲(chóng)苯甲酰胺[11-12]。合成路線見(jiàn)圖5。

4)合成路線4。在甲胺-乙醇體系中，以吡唑羧酸乙酯為原料，加入2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺反應(yīng)合成氯蟲(chóng)苯甲酰胺[13]。合成路線見(jiàn)圖6。

1.2 中間體的合成工藝

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，氯蟲(chóng)苯甲酰胺合成路線均是由吡唑酸和芳環(huán)2個(gè)中間體偶合成苯并嗪酮后用甲胺水解制得[5]。

1.2.1 吡唑酸的合成

依據(jù)起始原料，吡唑酸(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1-H-吡唑-5-甲酸)的合成主要有3種方法[5，9，14-17]。具體如下：

①合成路線1。以二甲基氨基磺酰基吡唑?yàn)樵希琓HF作為溶劑，1，2-二溴四氯乙烷作為溴化劑，在 -70 ℃ 及正丁基鋰存在的情況下發(fā)生溴化反應(yīng)脫去N，N-二甲基磺酰胺獲到3-溴吡唑；然后與2，3-二氯吡啶發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)；再在LDA 體系下通入CO2，引入羧基到吡唑環(huán)上從而合成吡唑酸。此路線是杜邦公司公開(kāi)報(bào)道的路線，運(yùn)用到了正丁基鋰、LDA等危險(xiǎn)化學(xué)品，且操作性難度大，原料價(jià)格昂貴，并且需要在 -70 ℃ 溫度條件下進(jìn)行，反應(yīng)條件非常苛刻，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線見(jiàn)圖7。

②合成路線2。以馬來(lái)酸二乙酯和2，3-二氯吡啶作為初始原料。水合肼與2，3-二氯吡啶發(fā)生親核取代反應(yīng)，取代2，3-二氯吡啶中的一個(gè)氯原子得到中間體3-氯-2-肼基吡啶；然后，在乙醇鈉體系下，3-氯-2-肼基吡啶與馬來(lái)酸二乙酯發(fā)生催化環(huán)合；再通過(guò)溴化，氧化，酸性條件下水解，獲得吡唑酸。該合成方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率較高，但工藝過(guò)程中有金屬鈉參與反應(yīng)，這對(duì)吡唑酸工藝生產(chǎn)的可操作性帶來(lái)一定困難。目前，該合成路線還未達(dá)到工業(yè)化開(kāi)發(fā)的技術(shù)要求。合成路線見(jiàn)圖8。

③合成路線3。以馬來(lái)酸酐為基礎(chǔ)原料，經(jīng)過(guò)甲醇醇解、溴化氫溴化、黃酰氯酰化、環(huán)合制備吡唑酸。合成路線見(jiàn)圖9。

1.2.2 芳環(huán)(3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸)的合成

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，芳環(huán)(3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸)的合成方法主要有以下3種路線[18-20]：

①合成路線1。2-甲基-4-氯苯胺為作為原料合成芳環(huán)。該合成路線在常溫下即能反應(yīng)得到3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸，但此法反應(yīng)步驟較多，且在反應(yīng)過(guò)程中片堿、濃硫酸、濃鹽酸等危化品用量較大，存在一定的安全隱患。合成路線見(jiàn)圖10。

②合成路線2。2-硝基-3-甲基苯甲酸作為初始原料合成芳環(huán)。反應(yīng)過(guò)程中，以N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，在過(guò)氧化氫存在的情況下，經(jīng)過(guò)濃鹽酸氯化獲得芳環(huán)。該合成路線雖然工藝操作簡(jiǎn)單，但在NCS體系中會(huì)有大量副產(chǎn)物氯芐生成，造成產(chǎn)品3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸純度低。合成路線見(jiàn)圖11。

③合成路線3。2-氨基-3-甲基苯甲酸類(lèi)似物作為初始原料合成芳環(huán)。在反應(yīng)過(guò)程中過(guò)氧化氫作為氧化劑，將濃鹽酸中的氯離子取代苯環(huán)上的氫反應(yīng)合成3-甲基-2-氨基-5-氯苯甲酸。該合成方法簡(jiǎn)單科學(xué)，安全環(huán)保，反應(yīng)條件溫和，易后處理。合成路線見(jiàn)圖12。

1.2.3 其他中間體的合成

①靛紅酸酐的合成[11，21]，合成路線見(jiàn)圖13。

②2-氨基-5-N，3-二甲基苯酰胺的合成[21-22]，合成路線見(jiàn)圖14。

或

2 我國(guó)氯蟲(chóng)苯甲酰胺的研究進(jìn)展及其展望

近幾年，因氯蟲(chóng)苯甲酰胺對(duì)大多數(shù)害蟲(chóng)具有優(yōu)良的防治性能，自2007年上市以來(lái)，受到了國(guó)內(nèi)外農(nóng)藥市場(chǎng)的極大關(guān)注。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道情況，我國(guó)近年來(lái)從事氯蟲(chóng)苯甲酰胺的合成研究工作的研究團(tuán)體層出不窮、日益壯大[23]，如沈陽(yáng)化工研究院、浙江省化工研究院有限公司、沈陽(yáng)工業(yè)大學(xué)、湖南化工研究院、西安近代化學(xué)研究所、國(guó)家農(nóng)藥創(chuàng)制工程技術(shù)研究中心、青島科技大學(xué)、南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院、中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院、華東理工大學(xué)藥學(xué)院、首都師范大學(xué)化學(xué)系、南開(kāi)大學(xué)等高校院所均對(duì)氯蟲(chóng)苯甲酰胺類(lèi)殺蟲(chóng)劑或其中間體有所研究。然而，從氯蟲(chóng)苯甲酰胺合成技術(shù)路線研究來(lái)看，目前，高校及科研機(jī)構(gòu)主要立足于杜邦公司的公開(kāi)報(bào)道的合成方法，進(jìn)行局部工藝的優(yōu)化及改進(jìn)，尚未出現(xiàn)新型合成方法。據(jù)農(nóng)藥信息網(wǎng)查詢，截至2022年6月，我國(guó)氯蟲(chóng)苯甲酰胺有效成分已有6個(gè)原藥登記，制劑登記更是高達(dá)61個(gè)(其中單劑19個(gè)，混劑42個(gè))。可見(jiàn)，在我國(guó)已登記的制劑中，混劑數(shù)量要比單劑數(shù)量多得多。據(jù)有關(guān)資料顯示，氯蟲(chóng)苯甲酰胺有效成分的專利保護(hù)于2022年8月13日到期，一旦過(guò)專利保護(hù)期，必將迎來(lái)登記熱潮。

3 結(jié)語(yǔ)

氯蟲(chóng)苯甲酰胺因高效廣譜且低毒，長(zhǎng)期雄踞全球殺蟲(chóng)劑第一大品牌。其銷(xiāo)售市場(chǎng)遍布全球100多個(gè)國(guó)家，占據(jù)全球接近10 %的市場(chǎng)。目前，我國(guó)氯蟲(chóng)苯甲酰胺的合成技術(shù)路線尚未出現(xiàn)新型合成方法，研究人員對(duì)氯蟲(chóng)苯甲酰胺的研究仍處在局部工藝的優(yōu)化和改進(jìn)階段。隨著大多數(shù)氯蟲(chóng)苯甲酰胺有效成分專利的到期，從我國(guó)登記情況來(lái)看，該有效成分越來(lái)越備受農(nóng)藥企業(yè)的廣泛關(guān)注。可預(yù)測(cè)的是，待氯蟲(chóng)苯甲酰胺有效成分專利屆滿后，勢(shì)必會(huì)迎來(lái)一波新的登記熱潮。