百令膠囊聯(lián)合纈沙坦膠囊治療2型糖尿病腎病的效果及維持氧化平衡的機(jī)制

吳美娟

（河南省鄭州市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 鄭州 450000）

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥，以蛋白尿、水腫、高脂血癥等為主要癥狀[1]。研究發(fā)現(xiàn)，腎局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活可造成蛋白排泄量增加與腎小球動脈硬化，是導(dǎo)致腎損傷的重要因素[2]。作為血管緊張素受體拮抗劑之一，纈沙坦膠囊可通過抑制腎小球硬化，減低腎小球毛細(xì)血管壓力，從而發(fā)揮保護(hù)腎功能的功效[3～4]。但由于藥理學(xué)作用特點(diǎn)，長期服用該藥可引起患者出現(xiàn)頭痛、水腫等不良反應(yīng)，降低患者耐受性。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病腎病屬消渴“并病”，基本病機(jī)為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)，病位以脾腎二臟為主，兼及五臟，治療應(yīng)以陰陽雙補(bǔ)、活血化瘀為主[5]。百令膠囊主要成分包括蛋白質(zhì)、蟲草素、腺苷及多種氨基酸，可益腎壯陽、通暢血脈經(jīng)絡(luò)，改善微循環(huán)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[6]。本研究通過對比治療前后患者氧化應(yīng)激、腎纖維化等指標(biāo)水平，分析百令膠囊聯(lián)合纈沙坦膠囊治療2型糖尿病腎病的效果及維持氧化平衡的機(jī)制。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年6月至2022年1月就診于鄭州市第二人民醫(yī)院的80例2型糖尿病腎病患者的臨床資料，按治療方案不同分為對照組和研究組。對照組40例，男、女分別為23例、17例；年齡41～70歲，平均（54.11±4.99）歲；病程3～11年，平均（7.95±0.64）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（25.36±2.02）kg/m2；分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期11例。研究組40例，男、女分別為21例、19例；年齡35～69歲，平均（53.33±4.44）歲；病程5～9年，平均（7.65±0.59）年；BMI（26.65±2.24）kg/m2；分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期9例。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；2型糖尿病；血壓穩(wěn)定且不超過160/90 mm Hg；空腹血糖水平不超過10 mmol/L；糖化血紅蛋白（HbAlc）水平≥7%；糖尿病腎病分期Ⅲ～Ⅳ期；臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有高血壓腎病、慢性腎小球腎炎、腎結(jié)石等其他腎病；短期內(nèi)有乳酸中毒、酮癥酸中毒；合并泌尿系統(tǒng)感染、自身免疫性疾病；心、肝等重要臟器功能障礙；對本研究用藥過敏；惡性腫瘤；處于妊娠期或哺乳期。

1.3治療方法80例患者均接受運(yùn)動療法、降脂、控制飲食等常規(guī)治療，且采用胰島素控制血糖，待患者血糖、血壓控制穩(wěn)定1周后接受以下治療。對照組口服纈沙坦膠囊（國藥準(zhǔn)字H20040217），80 mg/次，1次/d。研究組口服纈沙坦膠囊（用法、用量與對照組相同）+百令膠囊治療。百令膠囊（國藥準(zhǔn)字Z10910036）1.0 g/次，3次/d。兩組均治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效。參考《糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理專家共識》[8]，治療3個月后，24 h尿蛋白排泄率（UAER）降低＞70%，血肌酐降低＞30%，臨床癥狀消失為顯效；治療后24 h UAER降低30%～70%，血肌酐降低10%～30%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，或病情加重為無效。顯效與有效之和計入總有效。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。采集患者治療前、治療3個月后3 ml空腹外周靜脈血，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min（半徑為6 cm），提取血清，存于-80℃冰箱內(nèi)保存待測。通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（T-AOC）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）水平，使用放射免疫法測定血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 研究組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組氧化產(chǎn)物與抗氧化指標(biāo)對比 治療前兩組血清AOPP、MDA、SOD及T-AOC水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后血清AOPP、MDA水平低于對照組，SOD、T-AOC水平高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組氧化產(chǎn)物與抗氧化指標(biāo)對比（±s）

表2 兩組氧化產(chǎn)物與抗氧化指標(biāo)對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.3 兩組腎纖維化指標(biāo)對比 治療前兩組血清MCP-1、TGF-β1、CTGF水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療后血清MCP-1、TGF-β1、CTGF水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腎纖維化指標(biāo)對比（±s）

表3 兩組腎纖維化指標(biāo)對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

糖尿病患者因胰島素代謝障礙，加之長期存在糖代謝異常，高血糖與晚期糖基化終產(chǎn)物可誘發(fā)微炎癥狀態(tài)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)腎臟微循環(huán)障礙與高凝狀態(tài)，從而造成腎小球基底膜增厚、典型Kimmelstiel-wilson結(jié)節(jié)形成與系膜基質(zhì)增多，進(jìn)一步加重腎功能損害[9]。纈沙坦膠囊有助于抑制血管收縮，減少醛固酮釋放，減輕腎小球硬化，改善腎小球通透性，從而保護(hù)腎臟功能。但纈沙坦膠囊單一用藥的效果存在局限性，抑制腎纖維化、維持氧化平衡的效果不理想，且部分患者存在腎臟再次侵害風(fēng)險。

中醫(yī)學(xué)將2型糖尿病腎病歸屬于“腎消、消渴、水腫”等范疇，痰瘀阻滯、臟腑虧虛是基本病機(jī)，體質(zhì)陰虛，傷陰耗氣，先天稟賦不強(qiáng)，加上后天外感六淫、勞逸過度、情志失調(diào)等，致使氣血虧損、腎絡(luò)瘀滯、臟腑功能失調(diào)。治療應(yīng)以陰陽雙補(bǔ)、補(bǔ)益腎精、化瘀通絡(luò)為主。百令膠囊具有止血化瘀、保肺平喘、益腎壯陽、通暢血脈經(jīng)絡(luò)等功效，是治療腎病首選的中成藥[10～11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療總有效率比對照組高，治療后血清MCP-1、TGF-β1、CTGF水平比對照組低，表明2型糖尿病腎病患者采用百令膠囊聯(lián)合纈沙坦膠囊治療可減輕臨床癥狀，改善腎纖維化，保護(hù)腎功能。分析原因與以下幾點(diǎn)機(jī)制相關(guān)：（1）百令膠囊可降低腎小球基底膜厚度，抑制醛糖還原酶與系膜細(xì)胞增生，減輕腎小球毛細(xì)血管靜水壓，穩(wěn)定腎小管細(xì)胞溶酶體膜，延緩溶酶體破裂，進(jìn)而預(yù)防腎小球硬化、保護(hù)腎功能。（2）百令膠囊可抑制TGF-β1合成，調(diào)節(jié)MCP-1、TGF-β1通路，抑制腎小管萎縮與間質(zhì)纖維化，從而延緩腎組織慢性纖維化進(jìn)程。（3）百令膠囊中含有的氨基酸可加快蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)正氮平衡與紅細(xì)胞造血，改善氨基酸缺乏狀態(tài)，進(jìn)一步降低腎損傷。（4）百令膠囊可抑制血小板聚集，改善腎臟血流，降低腎局部炎癥反應(yīng)與微血管病變，保護(hù)腎臟功能。可見，百令膠囊聯(lián)合纈沙坦膠囊可從不同作用途徑發(fā)揮協(xié)同作用，相互取長補(bǔ)短，標(biāo)本兼治，從多藥效、多靶點(diǎn)起到治療2型糖尿病腎病的效果。

研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)氧化-抗氧化失衡、氧化應(yīng)激反應(yīng)過度激活是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制[12]。高血糖可刺激活性氧（ROS）產(chǎn)生，而ROS可誘導(dǎo)基底膜損傷，減少足細(xì)胞數(shù)量，降低腎小球?yàn)V過功能，進(jìn)而誘導(dǎo)蛋白尿發(fā)生[13]。AOPP屬于一種促氧化應(yīng)激、促炎癥介質(zhì)，參與細(xì)胞、組織損傷與氧化應(yīng)激反應(yīng)過程。作為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物之一，MDA可作為反映機(jī)體組織損傷程度、細(xì)胞損傷程度的指標(biāo)。SOD是抗氧化酶之一，與T-AOC均可反映機(jī)體清除自由基的能力。郭麗芳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者存在明顯的氧化應(yīng)激損傷，且MDA、SOD水平與患者分期程度密切相關(guān)。因此，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、維持氧化-抗氧化平衡是糖尿病腎病治療的重要靶點(diǎn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療后血清AOPP、MDA水平比對照組低，SOD、T-AOC水平比對照組高，表明百令膠囊聯(lián)合纈沙坦膠囊有助于維持2型糖尿病腎病患者的氧化平衡，減輕氧化損傷。分析原因在于百令膠囊成分中的腺苷可清除羥自由基，升高SOD水平，降低血小板聚集，穩(wěn)定溶酶體膜，修復(fù)受損的腎細(xì)胞；多種維生素與氨基酸可供患者補(bǔ)充所需或直接參與調(diào)節(jié)SOD、脂肪等代謝過程；D-甘露醇、甘草多糖等成分具有明顯的降低脂質(zhì)過氧化與抗氧化作用，可增強(qiáng)機(jī)體清除氧自由基能力，提高抗氧化酶活性與機(jī)體抗氧化能力[15]。用藥安全性方面，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，未見顯著性差異，可見百令膠囊聯(lián)合纈沙坦膠囊的治療安全性較高。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合纈沙坦膠囊治療2型糖尿病腎病的效果確切，有助于改善腎纖維化，維持氧化平衡，且安全性高。