氫嗎啡酮對(duì)肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果

韓海魚， 劉玉娥

氫嗎啡酮是半合成阿片類藥物，作為一種強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，其用于產(chǎn)科、骨科及心胸外科等術(shù)后鎮(zhèn)痛較嗎啡更有優(yōu)勢(shì)［1-2］，但關(guān)于氫嗎啡酮對(duì)肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）術(shù)后鎮(zhèn)痛療效的臨床研究鮮見報(bào)道。本研究對(duì)比氫嗎啡酮與嗎啡在TACE術(shù)后鎮(zhèn)痛的整體情況，為其在TACE術(shù)后鎮(zhèn)痛中的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年1月至2022年1月晉中市第二人民醫(yī)院介入血管科及山西省人民醫(yī)院介入科肝癌TACE術(shù)后發(fā)生重度疼痛患者67例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為原發(fā)性肝癌；②術(shù)前無(wú)疼痛癥狀或視覺模擬評(píng)分法（VAS）疼痛評(píng)分≤3分；③接受傳統(tǒng)TACE（C-TACE）治療或藥物洗脫微球TACE（D-TACE）治療；④TACE術(shù)后出現(xiàn)重度疼痛VAS疼痛評(píng)分≥7分；⑤術(shù)后使用嗎啡或氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未行TACE治療的肝癌患者；②TACE術(shù)前VAS疼痛評(píng)分量表＞3分；③各種原因未采用嗎啡或氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛；④給予嗎啡/氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛后6 h內(nèi)聯(lián)合其他藥物鎮(zhèn)痛。

1.2 TACE及TACE術(shù)后鎮(zhèn)痛

采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，置入5 F血管鞘，經(jīng)血管鞘送入5 F RH導(dǎo)管選擇性至腹腔干或腸系膜上動(dòng)脈，明確腫瘤的供血?jiǎng)用}后，將5 F RH導(dǎo)管超選擇至肝固有動(dòng)脈或腸系膜參與肝臟腫瘤供血?jiǎng)用}分支內(nèi)，先注入奧沙利鉑水溶液，再使用微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤的供血?jiǎng)用}。（C-TACE組）透視下經(jīng)微導(dǎo)管慢慢注入表柔比星+罌粟乙碘油乳液；D-TACE組選擇直徑100～300 μm加載表柔比星的聚乙烯醇栓塞微粒球，視術(shù)中腫瘤栓塞情況必要時(shí)用表柔比星+罌粟乙碘油乳液加強(qiáng)栓塞，栓塞至腫瘤染色消失及腫瘤供血?jiǎng)用}造影劑滯留，結(jié)束手術(shù)。TACE術(shù)后患者出現(xiàn)VAS疼痛評(píng)分≥7分的重度疼痛，5～10 min肌內(nèi)注射嗎啡10 mg或氫嗎啡酮2 mg。監(jiān)測(cè)血壓、血氧飽和度（SpO2）、呼吸頻率、心率；分別于肌內(nèi)注射嗎啡或氫嗎啡酮15 min、30 min、1 h及6 h觀察患者的疼痛改善情況，并記錄VAS評(píng)分量表，其他觀察指標(biāo)包括心率、呼吸頻率、SpO2，血壓較術(shù)前平靜時(shí)下降的例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

67例患者中，中國(guó)肝癌分期方案（CNLC）Ⅰb-Ⅱb期17例，Ⅲa-Ⅲb期50例，Ⅲa-Ⅲb相比Ⅰb-Ⅱb期更容易出現(xiàn)TACE術(shù)后重度疼痛（P=0.004）。嗎啡組36例，男22例，女14例，年齡為（69.1±11.5）歲，Child評(píng)分為（6.53±1.30）分，術(shù)前VAS評(píng)分為（0.89±0.75）分；氫嗎啡酮組31例，男16例，女15例，年齡為（67.5±13.6）歲，Child評(píng)分為（6.71±1.28）分，術(shù)前VAS評(píng)分為（0.94±0.73）分；兩組性別、年齡、肝功能child評(píng)分及術(shù)前VAS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

給藥15 min、30 min及6 h后，接受C-TACE或D-TACE治療患者氫嗎啡酮組的VAS評(píng)分下降程度均優(yōu)于嗎啡組，同樣，CNLCⅠb-Ⅱb期或Ⅲa-Ⅲb期患者的VAS評(píng)分下降程度氫嗎啡酮組均優(yōu)于嗎啡組（均P＜0.05）。給藥1 h后，接受C/D-TACE治療患者的VAS評(píng)分下降程度氫嗎啡酮組總體優(yōu)于嗎啡組（P=0.032）；但接受C-TACE或D-TACE治療患者的VAS評(píng)分下降程度兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；給藥1 h后，CNLC分期Ⅰb-Ⅱb期患者的VAS評(píng)分下降程度氫嗎啡酮組與嗎啡組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.114），CNLC分期Ⅲa-Ⅲb期患者的VAS評(píng)分下降程度氫嗎啡酮組優(yōu)于嗎啡組（P=0.007）。見表1。

表1 嗎啡組及氫嗎啡酮組VAS評(píng)分比較 （±s）

表1 嗎啡組及氫嗎啡酮組VAS評(píng)分比較 （±s）

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給予止痛藥物后6 h內(nèi)，嗎啡組出現(xiàn)心率下降5例，血壓下降5例，SpO2下降2例，呼吸頻率下降1例；氫嗎啡酮組出現(xiàn)心率下降3例，血壓下降2例，無(wú)SpO2及呼吸頻率下降的患者。所有患者上述生命體征均在6 h內(nèi)自行恢復(fù)。出現(xiàn)心率、血壓、SpO2及呼吸頻率下降的患者人數(shù)嗎啡組多于氫嗎啡酮組，但由于病例過(guò)少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

CNLC分期Ⅰb-Ⅱb期或Ⅲa-Ⅲb期患者對(duì)于相同的止痛藥物（嗎啡/氫嗎啡酮）VAS評(píng)分下降程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同CNLC分期患者對(duì)嗎啡/氫嗎啡酮VAS評(píng)分比較 （±s）

表2 不同CNLC分期患者對(duì)嗎啡/氫嗎啡酮VAS評(píng)分比較 （±s）

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3 討論

TACE是治療Ⅰb期-Ⅲb期原發(fā)性肝癌的主要方法之一，在Ⅱb期及Ⅲa作為一線推薦［3-6］。TACE術(shù)中及術(shù)后患者往往出現(xiàn)劇烈疼痛。有研究顯示，TACE術(shù)后中重度疼痛發(fā)生率可達(dá)75%，需要給患者使用強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥物［6］。嚴(yán)重疼痛不僅影響治療效果、降低患者的治療滿意度，而且容易引發(fā)嚴(yán)重的心腦血管并發(fā)癥。如何在有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)，減少鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量，降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，成為TACE術(shù)后鎮(zhèn)痛的重點(diǎn)。肝癌患者TACE術(shù)后疼痛主要由術(shù)中使用的栓塞劑造成的靶器官缺血、損傷而釋放疼痛物質(zhì)或局部腫脹刺激肝臟包膜所致，而且栓塞劑用量越大、栓塞程度越高，越接近毛細(xì)血管水平，疼痛癥狀越重，但一般是可恢復(fù)的、短暫的、一過(guò)性的疼痛［7］。本研究中CNLC分期Ⅲa-Ⅲb期的患者TACE術(shù)后更容易出現(xiàn)重度疼痛，進(jìn)一步驗(yàn)證了上述理論。這要求治療藥物應(yīng)具有起效快、止痛強(qiáng)度大、無(wú)藥物依賴性、不良反應(yīng)低等特點(diǎn)。

鹽酸氫嗎啡酮是術(shù)后鎮(zhèn)痛常用的阿片類藥物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效能。其屬于長(zhǎng)效半合成嗎啡衍生物，是中樞高選擇性的一種μ受體強(qiáng)激動(dòng)劑，而且對(duì)受體存在小程度的作用，臨床藥理作用相當(dāng)于嗎啡，但是相比于嗎啡，氫嗎啡酮起效時(shí)間更短，在癌癥晚期患者的治療中，能夠快速實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛，臨床應(yīng)用中患者的滿意度較高［8］。相關(guān)研究報(bào)道，氫嗎啡酮已廣泛用于外科、婦產(chǎn)科及骨科等術(shù)后的鎮(zhèn)痛治療［1，9-10］。經(jīng)典阿片類藥物嗎啡是TACE術(shù)后常用的鎮(zhèn)痛藥物［11］，因此選擇氫嗎啡酮與嗎啡對(duì)照，并探討其臨床應(yīng)用效能。

本研究結(jié)果顯示，氫嗎啡酮組在給藥15 min及30 min后患者VAS評(píng)分降低程度明顯高于嗎啡組。這與氫嗎啡酮有較短的起效時(shí)間有關(guān)，氫嗎啡酮在靜脈注射后10～15 min起效，而嗎啡在靜脈注射后20～30 min起效。接受TACE治療患者在給藥1 h后氫嗎啡酮組VAS評(píng)分降低程度優(yōu)于嗎啡組，但進(jìn)行分層分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，接受C/D-TACE治療的患者兩組VAS評(píng)分降低均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CNLC分期Ⅰb-Ⅱb期在給藥1 h后，氫嗎啡酮組與嗎啡組VAS評(píng)分降低程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)這種結(jié)果有兩種原因，一方面因?yàn)樵诜謱臃治鰰r(shí)樣本量減少；另一方面可能在給藥1 h后2 mg氫嗎啡酮與10 mg嗎啡鎮(zhèn)痛效果相似。在給藥6 h后，氫嗎啡酮組患者VAS評(píng)分降低程度再次高于嗎啡組，這與氫嗎啡酮有較長(zhǎng)的半衰期有關(guān)。氫嗎啡酮的半衰期為2～3 h，而嗎啡的半衰期為1.7～2.2 h。顯然，氫嗎啡酮的藥代動(dòng)力學(xué)特性更適合TACE術(shù)后的鎮(zhèn)痛治療。此外，對(duì)于相同的止痛藥物（嗎啡/氫嗎啡酮），Ⅰb-Ⅱb期與Ⅲa-Ⅲb期患者在TACE術(shù)后疼痛的改善方面無(wú)差異。說(shuō)明TACE術(shù)后出現(xiàn)重度疼痛的病例不存在因腫瘤分期不同而對(duì)于任一止痛治療更敏感的情況。

研究表明，氫嗎啡酮引起的皮膚瘙癢、惡心、便秘、呼吸抑制、頭暈等不良反應(yīng)明顯少于嗎啡［12-13］。一項(xiàng)meta分析表明，與嗎啡相比氫嗎啡酮在惡心、嘔吐及皮膚瘙癢等方面有所改善［14］。本研究中，嗎啡組出現(xiàn)血壓、心率、SpO2及呼吸頻率下降的例數(shù)多于氫嗎啡酮組。但由于出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例過(guò)少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，這也是本研究的不足之處。

綜上所述，氫嗎啡酮可以有效減輕C-TACE及D-TACE術(shù)后不同肝癌分期患者的重度疼痛，其使用量小、起效時(shí)間及持續(xù)時(shí)間均優(yōu)于經(jīng)典阿片類藥物嗎啡，為TACE術(shù)后重度疼痛的鎮(zhèn)痛提供一個(gè)良好的選擇，值得臨床推廣。