肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)全程管理的研究進展
——影像診斷、風(fēng)險預(yù)測、生長判斷、處理策略和預(yù)后判斷

葉曉丹

隨著胸部CT篩查的廣泛開展，肺結(jié)節(jié)檢出率呈不斷上升的趨勢。檢出的病灶中大多尺寸較小、形態(tài)學(xué)特征不明顯，診斷存在一定難度。在當(dāng)前的醫(yī)療環(huán)境下，肺結(jié)節(jié)存在過度診斷的情況，頻繁復(fù)查也有潛在的輻射致癌風(fēng)險。其中，磨玻璃密度結(jié)節(jié)作為篩查結(jié)節(jié)的常見類型，其發(fā)病率高、病因復(fù)雜、演進機制不明、與實性病變的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸存在較大差異，故應(yīng)區(qū)分對待。因此，準確鑒別和風(fēng)險分層，高效合理地制訂個體化診療方案，在減少射線暴露、提高診療效果和緩解患者緊張情緒等諸多方面有重要意義。近年來，計算機技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展突飛猛進，在肺結(jié)節(jié)的檢測、定量分析和深度學(xué)習(xí)等方面均取得了顯著的成果。本文從影像診斷、風(fēng)險預(yù)測、生長判斷、處理策略和預(yù)后判斷等方面探討磨玻璃密度結(jié)節(jié)患者的全程管理問題。

1 影像診斷

1.1 影像檢查和后處理技術(shù)影像檢查和后處理技術(shù)的正確應(yīng)用是準確診斷的前提和基礎(chǔ)。高分辨率CT是肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)的主要檢查手段，多平面重組為鑒別診斷磨玻璃密度結(jié)節(jié)的性質(zhì)提供重要的形態(tài)學(xué)依據(jù)。另外，基于高分辨率CT影像的定量分析及人工智能的應(yīng)用對磨玻璃密度結(jié)節(jié)的風(fēng)險分級和隨訪策略的制訂亦有幫助（圖1）。

1.2 鑒別診斷研究發(fā)現(xiàn)肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)的尺寸與性質(zhì)以及侵襲程度具有顯著的相關(guān)性，直徑越大，惡性的可能性越大，侵襲性越高。持續(xù)存在的磨玻璃密度結(jié)節(jié)大多為腫瘤性或局灶纖維性，亞厘米級腫瘤性磨玻璃密度結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)特征不明顯，隨著疾病的進展，出現(xiàn)空泡征、毛刺征、分葉征或支氣管血管改變等惡性征象時，常提示結(jié)節(jié)具有侵襲性，應(yīng)終止隨訪并及時手術(shù)治療。

空泡征是磨玻璃病灶最常見的惡性征象，在手術(shù)的惡性結(jié)節(jié)中占74.7%。毛刺征是美國胸科協(xié)會（ACCP）指南肺結(jié)節(jié)惡性預(yù)測模型中的獨立預(yù)測因素，但在磨玻璃密度結(jié)節(jié)中發(fā)生率較低，典型細短毛刺僅見于實性為主的混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)。分葉征診斷周圍型肺癌的特異度高達97.6%，也是判斷磨玻璃密度肺腺癌中含有高級別成分的重要依據(jù)。

2 肺結(jié)節(jié)的風(fēng)險預(yù)測

2.1 浸潤性預(yù)測磨玻璃密度肺癌的大小和浸潤性呈正相關(guān)。亞厘米級肺腺癌，尤其是純磨玻璃密度結(jié)節(jié)，常為腺體前驅(qū)病變，包括不典型腺瘤樣增生（AAH）和原位癌（AIS）。微浸潤腺癌（MIA）多為較大、分葉狀或不規(guī)則的混合性磨玻璃密度結(jié)節(jié)，實性成分＞5 mm，CT值也較高。此外，MIA常有肺血管改變、空氣支氣管征和胸膜凹陷征象。紋理分析也發(fā)現(xiàn)在部分實性結(jié)節(jié)中，較高的峰度和較小的質(zhì)量有助于將浸潤前病變和浸潤性肺腺癌（IAC）準確區(qū)分。

2.2 亞型預(yù)測2011年國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）、美國胸科學(xué)會（ATS）和歐洲呼吸學(xué)會（ERS）發(fā)表的IAC組織學(xué)分類為以下五種：附壁、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和實性，其中附壁亞型預(yù)后最佳。有研究表明深分葉、棘突征、血管和支氣管改變，CT值＞-472.5HU和實性成分占比（CTR）＞27.4%，提示病灶為侵襲性肺腺癌，缺乏附壁成分。2021年WHO肺腫瘤分類標準將含有微乳頭和實體亞型定義為高級別類型，其是局部復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素，常提示預(yù)后更差。筆者的研究結(jié)果表明IAC的高分辨率CT征象中，病灶大小、密度與分葉征與其是否含有高級別成分有一定的相關(guān)性。臨床指標聯(lián)合CT征象的邏輯回歸模型具有較好的診斷效能，可為臨床診斷及外科治療方案提供一定的參考依據(jù)。

3 生長判斷

傳統(tǒng)認為，在臨床工作中大多數(shù)磨玻璃密度結(jié)節(jié)長期穩(wěn)定，因此未予足夠重視。但是據(jù)文獻報道，以直徑增加2mm作為結(jié)節(jié)增大的標準，26%的磨玻璃密度結(jié)節(jié)長期隨訪可觀察到生長。磨玻璃密度結(jié)節(jié)的發(fā)展趨勢與病灶大小和密度有顯著相關(guān)性。據(jù)文獻報道，以直徑為10mm作為閾值，＞10mm的純磨玻璃密度結(jié)節(jié)生長間隔明顯較＜10mm的病灶更短。直徑≥8mm的混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)病灶生長間隔明顯比＜8mm的更短。實體部分≤5mm的亞實性結(jié)節(jié)（SSNs）管理可依據(jù)直徑細分。磨玻璃密度結(jié)節(jié)的形態(tài)特征，包括基線檢查的大小、邊界清楚、空泡征以及有癌癥史等，可能是未來生長和惡變的標志（指示因子？指示因素？指標？）。研究發(fā)現(xiàn)初始大小超過10 mm、存在實性成分、年齡超過65歲以及男性都是磨玻璃密度結(jié)節(jié)生長的危險因素。影像組學(xué)列線圖和深度學(xué)習(xí)也被應(yīng)用于預(yù)測難定性結(jié)節(jié)的生長概率，能夠較準確地進行生長預(yù)測，從而為個體化隨訪方案的制訂提供依據(jù)（封二彩圖1）。

臨床曾認為隨訪穩(wěn)定2年及以上的結(jié)節(jié)通常是良性，但腫瘤性磨玻璃密度結(jié)節(jié)的生長相對緩慢，亦可穩(wěn)定多年。尤其是純磨玻璃密度結(jié)節(jié)，長期無變化也需慎重對待。有研究認為對純磨玻璃密度結(jié)節(jié)的治療并不具有成本效益，因為純磨玻璃密度結(jié)節(jié)以腺體前驅(qū)病變?yōu)橹鳎±韺W(xué)常不具有侵襲性。采用修訂版肺部CT篩查報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)指南（Lung-RADS Version1.1）的策略對治療部分實性結(jié)節(jié)具有成本效益；實性成分的最佳閾值為4 mm，可產(chǎn)生最多的質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY）。

目前難定性肺結(jié)節(jié)的臨床常用隨訪指南如下：美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）《肺癌診療指南第3版》、《肺結(jié)節(jié)的評估亞洲共識指南》、《Fleischner協(xié)會肺結(jié)節(jié)處理策略指南2017年》、中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺癌學(xué)組和中國肺癌防治聯(lián)盟專家組的《肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識（2018年版）》及美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）發(fā)布的《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南2021年（第2版）》。Fleischner協(xié)會指南建議每1～2年對持續(xù)存在的GGO進行一次隨訪CT。NCCN指南認為“非實性結(jié)節(jié)可能需要較長時間的隨訪，推薦直徑在6mm以上的磨玻璃密度結(jié)節(jié)在6～12個月時復(fù)查CT以確認穩(wěn)定，并于后續(xù)進行2年一次的CT隨訪，直至5年。但是，也有研究指出，即使是小于6 mm且穩(wěn)定5年的磨玻璃密度結(jié)節(jié)都不應(yīng)忽視，尤其是隨訪過程中出現(xiàn)新的實性成分、空泡征和曾患其他腫瘤病史，是磨玻璃密度結(jié)節(jié)生長的重要危險因素。中國專家共識結(jié)合我國國情提出分級診療：（1）直徑＜5mm的患者在基層醫(yī)院或根據(jù)患者意愿管理；（2）直徑5～10 mm者建議行病理檢查或轉(zhuǎn)至肺結(jié)節(jié)分中心管理；（3）直徑＞10 mm且肺結(jié)節(jié)分中心未明確診斷者可由聯(lián)盟協(xié)助指導(dǎo)管理。

筆者團隊研發(fā)的生長預(yù)測軟件可根據(jù)基線掃描的病灶分割，通過深度學(xué)習(xí)判斷其生長趨勢，從紋理和形變兩方面特征可視化地預(yù)測未來時刻的灰階影像，為患者制訂個體化隨訪方案。該軟件的效能經(jīng)多中心驗證后有望在云醫(yī)療體檢中發(fā)揮作用。

4 處理策略

經(jīng)過嚴格的影像學(xué)評估，具有浸潤性的肺腺癌目前首選的治療方法是手術(shù)。傳統(tǒng)認為接受肺葉切除術(shù)的患者相比接受楔形切除術(shù)和肺段切除術(shù)的患者有更好的生存率和更低的復(fù)發(fā)率，因此肺葉切除術(shù)和縱隔淋巴結(jié)清掃一直以來成為首選手術(shù)方案。然而，近些年胸外科醫(yī)生普遍認為，亞肺葉切除適用于“影像學(xué)無侵襲性”的磨玻璃密度肺結(jié)節(jié)；并且磨玻璃密度結(jié)節(jié)術(shù)前無需針刺活檢（PCNB），因為影像學(xué)評估與病理的符合度高，針刺活檢存在創(chuàng)傷并發(fā)癥和輻射風(fēng)險，而視頻輔助胸腔鏡手術(shù)操作相對容易且不會對患者造成較大傷害。

此外，針對肺功能無法耐受手術(shù)、兩肺多發(fā)磨玻璃密度肺腺癌或合并其他不適合手術(shù)的情況，立體定向放射治療（SABR）、射頻消融及放射粒子植入等也可作為良好的替代治療。2017年Sun等發(fā)布了SABR的一項平均隨訪時間達7.2年的II期前瞻性臨床試驗的研究，結(jié)果顯示SABR治療的早期肺癌患者總體生存率和局部控制率不遜于手術(shù)治療。因此，目前認為SABR是無法手術(shù)的早期非小細胞肺癌患者首選的治療方式。雖然筆者認為SABR是否會使病期較長的患者受益，以及是否應(yīng)該在可手術(shù)的患者中推廣仍有待進一步研究，且存在發(fā)生第二原發(fā)癌的可能性，但筆者證實第二原發(fā)肺癌往往可以治愈。因此，SABR后應(yīng)密切隨訪，以免錯過第二原發(fā)癌或復(fù)發(fā)后有限的可以治愈時間窗。也有研究肯定SABR作為手術(shù)治療的替代價值，并鼓勵進一步研究SABR是否可以擴大受益人群，以及如何將其與系統(tǒng)治療進行最佳組合。

5 預(yù)后判斷

磨玻璃密度結(jié)節(jié)預(yù)后較好。磨玻璃密度結(jié)節(jié)中的成分是重要的預(yù)后因素，純磨玻璃密度結(jié)節(jié)和磨玻璃成分＞50%的部分磨玻璃密度結(jié)節(jié)的患者5年生存率為100%，磨玻璃成分＜50%的部分磨玻璃密度結(jié)節(jié)患者5年生存率為98%。有研究報道純磨玻璃密度結(jié)節(jié)、混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)（0＜CTR＜0.5）和部分實性結(jié)節(jié)（PSN）（0.5＜CTR＜1）患者的5年RFS分別為99.43%、94.31%和88.95%。

接受亞肺葉切除術(shù)的患者較傳統(tǒng)肺葉切除的患者肺功能損失小，術(shù)后恢復(fù)快。術(shù)中冰凍結(jié)果為腺體前驅(qū)病變（包括不典型腺瘤樣增生和原位腺癌）的患者，接受亞肺葉切除術(shù)，不做淋巴結(jié)清掃，5年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）為100%。術(shù)后CT掃描不僅可用于評估復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，也可用于輔助判斷肺容積恢復(fù)的程度，從而更全面地評估患者的生活質(zhì)量與治療獲益。

另一方面，過度隨訪的負面影響也不容忽視。研究指出每2 500名接受篩查的參與者中，約有1名癌癥死亡可能由CT成像的輻射引起。考慮到肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)良好的預(yù)后，患者術(shù)后很少需要進行CT掃描復(fù)查；特別是對于有AIS/MIA病理的病灶，完整切除后的3～5年，CT掃描并非必檢項目。

6 總結(jié)與展望

胸部影像篩查的廣泛開展在肺癌早診早治及關(guān)口前移中具有重要影響。磨玻璃肺結(jié)節(jié)的診斷主要依賴HRCT，大小、密度和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)是鑒別診斷和判斷浸潤性的關(guān)鍵，對治療方案的制訂有指導(dǎo)意義。計算機輔助對磨玻璃密度結(jié)節(jié)的檢出、定量分析、風(fēng)險評估、處理策略制訂和預(yù)后判斷等方面具有重要的補充價值。基于人工智能定量分析模式將進一步深化磨玻璃密度肺結(jié)節(jié)的科學(xué)監(jiān)測，并推進個體化、全流程及全生命周期管理的進程。

（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取）