糖化血紅蛋白與頸動脈內膜-中膜厚度的相關性研究

李雪敏，李衛東，時文濤，魏鳳江

頸動脈內膜-中膜厚度（CIMT）是頸動脈內膜-管腔和外膜-中膜界面之間的距離，最初由Pignoli等［1］在1986年通過高分辨率超聲測量。有研究發現，在日本一般人群中CIMT＞1.1 mm可用于預測心血管疾病的發生［2］。正常成人平均CIMT為650～900 μm，年均厚度增加0～40 μm［3］。CIMT增厚是短暫性腦缺血、腦卒中和冠狀動脈事件的獨立預測因子，目前CIMT已成為公認的反映亞臨床動脈粥樣硬化程度的指標，被美國心臟協會推薦用于評估動脈粥樣硬化風險［4-5］。糖化血紅蛋白（HbA1c）反映既往2～3個月的血糖控制水平。在1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者中高水平的HbA1c均為CIMT增厚的獨立危險因素［6-7］。研究表明，在35～74歲有中等心血管病風險的人群中，CIMT與HbA1c水平呈正相關［8］。然而，有關普通人群HbA1c水平與CIMT增厚關系的相關研究較少。本研究通過探討普通體檢人群中HbA1c水平與CIMT的關系，為CIMT增厚提供新的病因線索。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2018年1月—2019年12月于天津醫科大學總醫院體檢中心進行體檢的人群為研究對象。納入標準：各項主要體檢指標完善，并行CIMT測量。排除標準：近6個月內有急性心血管事件、嚴重外傷和重大手術史。最終納入9 881例，其中男7 091例，女2 790例，年齡20～100歲，平均（59.39±15.75）歲。根據是否有CIMT增厚，分為增厚組（4 513例），平均（69.19±12.22）歲；正常組（5 368例），平均（51.00±13.51）歲。所有研究對象均簽署知情同意書，研究方案已獲得天津醫科大學倫理委員會批準。

1.2資料收集收集所有研究對象的一般資料，包括身高、體質量、體質量指數（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）；實驗室資料：空腹血尿酸（SUA）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、血漿總蛋白（TP）、球蛋白（GLB）、白蛋白（ALB）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血糖（GLU）、HbA1c、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；估測腎小球濾過率（eGFR）根據中國腎臟病飲食改良公式（CMDRD）進行估算：eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.179（女性×0.79）。所有測量和檢測均由天津醫科大學總醫院專業醫護人員完成。

1.3CIMT測量采用血管彩色多普勒超聲（Esaote MyLab Class C超聲診斷儀）進行測量。受試對象取仰臥位，頸后墊枕后仰，頭偏向對側，探頭測量部位采用多點法，即定位于頸總動脈開始膨大處近心端10～15 mm、膨大處及頸內動脈起始部上方1 cm處的遠側壁，測量內膜內表面到中層與外膜交界面的垂直距離。頸總動脈、頸內動脈CIMT≥1.0 mm和膨大處CIMT≥1.2 mm定義為CIMT增厚［6］。

1.4統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，滿足正態分布的計量資料采用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不滿足正態分布的采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料采用例表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用Logistic回歸，采用受試者工作特征（ROC）曲線評價HbA1c水平對CIMT增厚的預測效果。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料和實驗室資料比較與正常組相比，增厚組的男性比例、年齡、BMI、SBP、DBIL、GLB、BUN、Scr、GLU、HbA1c、TC和LDL-C水平均升高，而eGFR、ALT、ALB、HDL-C降低（P＜0.05），DBP、TBIL、SUA、TP和TG差異無統計學意義，見表1。

2.2 總人群CIMT增厚的危險因素分析以CIMT是否增厚為因變量（否=0，是=1），單因素分析有意義的變量：性別（女性=1，男性=2）、年齡、BMI、SBP、DBIL、BUN、Scr、GLU、eGFR、ALT、ALB、GLB、HbA1c［按四分位數分段賦值（HbA1c＜5.4%）=1，（5.4%≤HbA1c＜5.7%）=2，（5.7%≤HbA1c＜6.0%）=3，（HbA1c≥6.0%）=4］、TC、HDL-C、LDL-C為自變量。Logistic回歸分析結果顯示：高齡，男性，ALB、GLU、LDL-C升高，HbA1c≥5.7%是CIMT增厚的危險因素；GLB、HDL-C升高是CIMT增厚的保護因素，見表2。

2.3 不同性別中CIMT增厚的危險因素HbA1c和性別存在交互作用［OR=0.969（0.955～0.983），P＜0.01］。分別在男性和女性中，以CIMT是否增厚為因變量（否=0，是=1），年齡、BMI、SBP、DBIL、BUN、Scr、GLU、eGFR、ALT、ALB、GLB、HbA1c［按四分位數分段賦值，男性：（HbA1c＜5.4%）=1，（5.4%≤HbA1c＜5.7%）=2，（5.7%≤HbA1c＜6.0%）=3，（HbA1c≥6.0%）=4；女性：（HbA1c＜5.4%）=1，（5.4%≤HbA1c＜5.6%）=2，（5.6%≤HbA1c＜5.9%）=3，（HbA1c≥5.9%）=4］、TC、HDL-C、LDL-C為自變量，Logistic回歸分析結果顯示：男性人群中高齡，ALB、LDL-C升高，HbA1c≥5.7%是CIMT增厚的危險因素，ALT、GLB、HDL-C升高是CIMT增厚的保護因素，見表3。女性人群中SBP、TC升高，HbA1c≥5.6%是CIMT增厚的危險因素，BMI、eGFR、ALB、Scr、HDL-C升高是CIMT增厚的保護因素，見表4。

2.4 ROC曲線分析ROC曲線結果分析顯示，HbA1c在總人群、男性和女性中預測CIMT增厚的最佳截斷值均為5.65%，女性中HbA1c對CIMT增厚的預測效能較優，見表5、圖1。

Tab.1 Comparison of general data and laboratory data between the two groups表1 2組一般資料和實驗室資料比較

Tab.2 Multiple Logistic regression analysis of CIMT thickening表2 CIMT增厚的多因素Logistic回歸分析

Tab.3 Multiple Logistic regression analysis of CIMT thickening in males表3男性CIMT增厚的多因素Logistic回歸分析

Tab.4 Multiple Logistic regression analysis of CIMT thickening in females表4女性CIMT增厚的多因素Logistic回歸分析

Tab.5 Predictive efficacy of HbA1c for CIMT thickening表5 HbA1c對CIMT增厚的預測效能

Fig.1 ROC curves for HbA1c to predict CIMT thickening in different populations圖1 HbA1c在不同人群中預測CIMT增厚的ROC曲線

3 討論

CIMT可反映早期動脈粥樣硬化的程度。研究表明，在無癥狀心血管疾病患者中，頸動脈內膜的最大CIMT和最小CIMT皆隨著動脈粥樣硬化的發展顯著升高［9］。與健康人群相比，T1DM患者CIMT顯著增高［10］。在T2DM患者中，若血糖控制良好，當HbA1c水平下降時，CIMT也有所降低［11］。在非糖尿病人群中，HbA1c水平無法預測CIMT，但可預測受試者的頸動脈斑塊積分（晚期亞臨床動脈粥樣硬化的標志物）［12］。既往相關研究［6-7，10-11］因研究對象的特殊性（多為糖尿病患者）或樣本量較少，不利于推廣至普通人群，研究普通體檢人群中HbA1c水平是否為CIMT增厚的危險因素對臨床具有一定的指導意義。

有研究表明，在無心血管疾病的黑人群體中，HbA1c水平升高與冠狀動脈鈣化、CIMT增厚和亞臨床心血管疾病發生率的升高顯著相關［13］；在具有多種心血管危險因素或疑似冠狀動脈疾病的患者中，HbA1c/HDL-C比值升高與CIMT增厚相關［14］。在患有T1DM的兒童/青少年中，男性雙側平均CIMT顯著高于女性，且在女性中雙側平均CIMT與HbA1c水平相關［15］。本研究結果顯示，在普通人群中HbA1c水平升高是CIMT增厚的獨立危險因素，且性別分層分析結果表明在女性人群中，HbA1c水平對CIMT增厚的影響更大，具體原因有待進一步研究。本研究ROC曲線結果顯示，HbA1c對CIMT增厚有一定的預測效能。HbA1c反映血糖控制水平，在T1DM人群中，強化血糖控制（HbA1c迅速下降，在6個月內達到最低點）可顯著降低細胞間黏附分子（ICAM）和血管黏附分子（VCAM）水平［16］。HbA1c較高時，ICAM及VCAM水平也較高。ICAM與VCAM為存在于血管內皮中的炎性標志物，在無血管疾病的阻塞性睡眠呼吸暫停患者中，血清ICAM-1水平與CIMT呈正相關［17］，由此筆者認為ICAM可能為HbA1c預測CIMT增厚的中介因素。研究發現，在T2DM患者中高齡與CIMT增厚顯著相關［18］，與本研究結果相似。一般認為，動脈壁內膜隨著年齡增長而增厚。在成長早期即可發生內膜局限性增厚，內彈力膜分裂和斷開，平滑肌細胞增生和彈性纖維形成，鄰近的中膜平滑肌細胞亦增生，穿過內彈力膜的孔隙移行至內膜。隨著年齡的增長，這種增生現象逐漸明顯［19］。一項針對88例原發性高血壓和左心室肥大患者的研究表明，SBP升高是CIMT增厚的危險因素之一［20］。本研究中女性SBP升高為CIMT增厚的危險因素，可能因高血壓作為血流動力學因素在頸動脈壁肥大的起始和進展中起著直接致病作用，例如局部擴張壓力、脈動負荷和剪切應力引起動脈壁的內在改變，導致CIMT增厚［21］。在本研究中，HDL-C升高為CIMT增厚的保護因素，LDL-C升高是CIMT增厚的危險因素。LDL-C可與動脈壁的蛋白多糖結合產生不溶性的沉淀，刺激纖維組織增生，還可附著到動脈內皮上，與LDL-C受體結合而易被巨噬細胞攝取，沉積在動脈內膜［19］，進而導致CIMT增厚。Tiozzo等［22］研究發現在校正人口學特征和心血管病危險因素（包括LDL-C和TG）后，HDL-C水平與CIMT呈負相關，與本研究結果一致，可能與HDL-C中的亞組分HDL2-C有關，HDL2-C可通過ATP結合盒轉運蛋白刺激細胞膽固醇外流，對動脈粥樣硬化具保護性，具體機制有待進一步研究。本研究總人群及男性中高水平的ALB為CIMT增厚的危險因素，而在女性中高水平ALB為其保護因素，具體原因尚不明確。

綜上所述，本研究結果顯示在普通人群中HbA1c水平升高為CIMT增厚的危險因素，且在女性中HbA1c水平對CIMT增厚的影響更大，為預測CIMT的增厚提供參考依據。但本研究為橫斷面研究，無法確定HbA1c水平升高和CIMT增厚的先后順序，今后將進行相關基礎研究及更全面的人群隊列分析以深入探索。