基于數(shù)據(jù)挖掘技術探討郭勇教授治療肝癌的用藥規(guī)律

葉文怡 郭勇

浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

郭勇教授是浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院國家重點專科——中醫(yī)腫瘤病學學科帶頭人、浙江省重點學科中西醫(yī)結合腫瘤學學科帶頭人、第六批全國名老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師、浙江省名中醫(yī)。郭師從醫(yī)近四十載，博采眾家之長，尊古而不泥古，診治腫瘤經(jīng)驗獨到，總結并提出了腫瘤“四階段”學說，即腫瘤的診治過程分為圍手術期、輔助治療期、隨訪期、姑息治療期，并針對“四階段”的不同特征進行辨證施治，療效顯著[1-2]。本研究通過收集、整理郭師治療肝癌的處方用藥相關數(shù)據(jù)，采用關聯(lián)規(guī)則、復雜網(wǎng)絡分析、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻次以及藥物之間的關聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律，以探討郭師治療肝癌的用藥經(jīng)驗。

1 資料和方法

1.1 處方來源 以2016年1月至2019年12月浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院郭勇教授門診的處方為對象進行篩選，數(shù)據(jù)直接來源于醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）。

1.2 病例納入標準 （1）在郭師門診就診的肝癌患者；（2）符合原發(fā)性肝癌西醫(yī)診斷標準；（3）就診信息完整；（4）中醫(yī)病歷資料含有詳細的四診信息、治則治法，有完整的中藥處方。

1.3 病例排除標準 （1）繼發(fā)性肝癌患者；（2）合并有心血管、腎臟、血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病及精神病的患者；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）因各種因素導致資料不完整者。

1.4 方法

1.4.1 數(shù)據(jù)采集與預處理 運用HIS對用藥數(shù)據(jù)進行采集，應用結構化電子病歷模板，以中醫(yī)標準術語錄入臨床資料。

1.4.2 數(shù)據(jù)分類處理 癥候描述及療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。

1.5 統(tǒng)計學分析 將數(shù)據(jù)導入Microsoft Excel 2007軟件，對用藥頻次進行描述性統(tǒng)計。基于關聯(lián)規(guī)則，采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，挖掘郭師治療肝癌的用藥配伍規(guī)律。采用SPSS Clementine 12.0軟件的Apriori關聯(lián)規(guī)則算法，設置支持度≥50.00%，置信度≥80.00%，基于關聯(lián)、聚類等規(guī)則，挖掘郭師治療肝癌的核心處方。

2 結果

共納入166例患者，患者平均年齡（60.54±12.80）歲，其中男性138例，占83.13%；女性28例，占16.87%。166張?zhí)幏街校渲写杭荆?～5月）處方41張，占比24.70%；夏季（6～8月）處方34張，占比20.48%；秋季（9～11月）處方30張，占比18.07%；冬季（12～2月）處方61張，占比36.75%。

2.1 用藥分析 對于郭師治療肝癌中的166首方劑中的藥物頻次進行統(tǒng)計，使用頻次≥70的中藥見表1，其中使用頻次前6位的中藥為白芍、郁金、預知子、貓爪草、貓人參、太子參。

表1 使用頻次≥70的藥物

2.2 藥性、藥味、歸經(jīng)分析 藥性統(tǒng)計中頻率最高的是寒（34.46%），其次是溫（29.94%）、平（27.12%），累計頻率達91.52%。見圖1。藥味統(tǒng)計中頻率最高的是甘（37.09%），其次是苦（23.64%）、辛（17.45%），累計頻率達78.18%。見圖2。藥物歸經(jīng)統(tǒng)計中頻率最高的是肝（19.61%），其次是脾（15.50%）、肺（15.25%）、胃（14.29%），累計頻率達64.65%。見圖3。

圖1 藥物藥性分布

圖2 藥物藥味分布

圖3 藥物歸經(jīng)分布

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前3位分別是“貓人參→貓爪草、貓人參+白芍→貓爪草、貓爪草+預知子→郁金香”。見表2。

表2 處方中藥物組合頻次

2.4 復雜網(wǎng)絡分析 在核心組合提取的基礎上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到新處方，為貓爪草、貓人參、太子參、白芍、郁金、預知子、蘆根、玉竹。見圖4。

圖4 治療肝癌新方藥物網(wǎng)絡展示

3 討論

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，在我國癌癥致死性疾病中居第2位；我國新發(fā)肝癌占全球發(fā)病總數(shù)的55%，目前原發(fā)性肝癌的治療方法包括內科綜合治療、介入治療、放射治療、手術治療等[3-8]。現(xiàn)代醫(yī)學一般根據(jù)患者的身體狀況、肝功能儲備能力、有無遠處轉移、腫瘤部位、數(shù)量和體積以及有無血管侵犯等情況，采用相應的治療方案[5，7]。但是目前肝癌預后并不理想，患者總體5年生存率僅為7%～10%[3]。

隨著對傳統(tǒng)中醫(yī)藥的深入研究，目前中醫(yī)藥治療在肝癌的內科綜合治療方面取得了一定效果[9]。通過回顧性觀察研究，本研究總結了郭師治療肝癌的證治用藥規(guī)律，進一步分析了“四階段”理論在肝癌治療中的作用，為中醫(yī)治療肝癌提供了新的理論依據(jù)。

郭師認為，腫瘤的發(fā)生與中醫(yī)的正邪勝負有關，邪氣盛是腫瘤發(fā)生的病因病機，正如《內經(jīng)》所云“正氣存內，邪不可干”。肝癌的發(fā)生以臟腑氣血虧虛為本，肝郁、氣滯、瘀血、痰濕熱毒與外來毒邪或內生病理產物的相互膠結為標。郭師總結了多年的臨床經(jīng)驗，認為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展可分為圍手術期、輔助治療期、隨訪期和姑息治療期四個不同階段，并首次提出了中醫(yī)腫瘤的“四階段”理論[2]。

郭師在使用核心藥物貓爪草、貓人參、太子參、白芍、郁金、預知子、蘆根、玉竹的基礎上，再根據(jù)腫瘤所處的階段進行辨證論治。對于圍手術期的肝癌患者，術前正虛邪實，以邪實為主，此時治療當扶正祛邪，改善患者一般情況，為手術作準備。術后患者以正虛為主，應以補氣養(yǎng)血、健脾扶正為主，常用炒黨參、白術、茯苓、白芍、大棗、當歸、郁金、薏苡仁等促進機體康復，其中黨參、白術、茯苓、薏苡仁等益氣健脾，當歸、大棗養(yǎng)血補血，郁金、預知子理氣行氣，補而不滯。隨訪期應根據(jù)患者體質，辨病與辨證相結合，降低腫瘤復發(fā)及轉移的概率，如痰濕重者，加用厚樸、蒼術祛濕化痰；氣滯者，多用柴胡、郁金、預知子、佛手片等調暢氣機。姑息治療期，根據(jù)患者所接受的現(xiàn)代醫(yī)學治療方式，如放療、化療等，進行對癥治療，如接受放療之后為熱毒所傷，常用炒黃芩、焦山梔等清熱解毒祛濕，用蘆根、玉竹養(yǎng)陰潤燥、清熱生津止渴，用荷葉、青蒿、淡竹葉等養(yǎng)陰，減輕放化療帶來的不良反應；同時扶正，增加機體抵抗力，使患者更能耐受西醫(yī)治療。在肝癌的中晚期，患者已無法手術或術后復發(fā)，導致邪盛正衰，除氣虛之外，多半伴有腎虛，此時可在四君子湯的基礎上，加用溫陽之藥，如淫羊藿、仙茅、桂枝等，并酌情加入滋陰類藥物防止溫燥傷陰。

藥性及藥物歸經(jīng)分析結果顯示藥性統(tǒng)計中頻率最高的是寒（34.46%），其次是溫（29.94%）、平（27.12%），累計頻率達91.52%；藥味統(tǒng)計中頻率最高的是甘（37.09%），其次是苦（23.64%）、辛（17.45%），累計頻率達78.18%；藥物歸經(jīng)統(tǒng)計中頻率最高的是肝（19.61%）、其次是脾（15.50%）、肺（15.25%）、胃（14.29%），累計頻率達64.65%。肝癌病位在肝，與肺脾腎均相關，病機多為肝郁脾虛、熱毒內蘊、肝腎陰虛，故治療上與肝脾肺胃經(jīng)相關，以疏肝健脾、解毒散結、養(yǎng)陰清熱為主導。

166首處方中共使用藥物177味，其中使用頻率≥20%共25味藥物，依次為白芍、郁金、預知子、貓爪草、貓人參、太子參、玉竹、蘆根、六神曲、荷葉、淡竹葉、炒薏苡仁、麥芽、茯苓、白術、石斛、蒲公英、陳皮、姜半夏、炒稻芽、柴胡、青蒿、麥冬、五味子、黃芩，這25味藥物以養(yǎng)陰清熱藥為主，還包括補氣健脾藥、利水滲濕藥。郭師從臨床所見，肝癌是在多種病因作用下氣滯、血瘀、濕毒、熱毒結聚，日久成積，遂在臨床用藥中，針對痰濕證者，在健脾的基礎上祛濕化痰，多用陳皮、半夏、藿香、佩蘭、蒼術、川樸等；對陰虛火旺者，多用炒黃芩、焦山梔清熱解毒祛濕，用蘆根、玉竹養(yǎng)陰潤燥、生津止渴，用青蒿、荷葉、淡竹葉養(yǎng)陰清熱；對于氣滯證，多用四君子湯加理氣藥，如柴胡、郁金、預知子、佛手片、川楝子、玫瑰花等，理氣健脾、調暢氣機；對于脾腎陽虛者，以四君子湯為基礎，加用萸肉、淫羊藿、仙茅、肉蓯蓉、桂枝等。

基于關聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究提示，貓人參、白芍、預知子、郁金之間的關聯(lián)配伍為郭師治療肝癌的常用藥物。貓人參味苦、澀，性涼，入肝經(jīng)，具有清熱解毒、消腫散結之功效；白芍可柔肝止痛、平抑肝陽；預知子可疏肝理氣、活血止痛散結；郁金可活血止痛、行氣解郁、清心涼血、利膽退黃，以上諸藥相互為用，則解毒散結、活血止痛之效倍增。基本復雜網(wǎng)絡分析提示，郭師治療肝癌多從熱、毒、瘀論治，基本處方由貓人參、貓爪草、郁金、白芍、預知子組成。處方用藥規(guī)律提示，治療肝癌最重要、最基本的法則是養(yǎng)陰清熱、疏肝健脾、解毒散結，臨床處方用藥時以此為中心思想，根據(jù)患者癥狀進行辨病辨證，方能取得滿意療效。