基于計算機輔助藥物設計的新冠病毒抑制劑的虛擬篩選及其活性驗證

李 震，王 瑞

(聊城大學 藥學院，山東 聊城 252059)

由新冠病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎已經成為一個世界性安全問題，給世界各國經濟帶來了巨大的損失[1]。雖然疫苗的特異性強，但其研發成本高且周期長，而且RNA病毒的變異速度較快，這使疫苗的有效性大大降低[2，3]。針對新冠病毒如此高的變異速度，當務之急是研發一種既對當前的病毒有效，也對變異的病毒有治療效果的“特效藥”。有研究表明，病毒入侵細胞時，首先病毒S蛋白RBD與人體細胞的表面受體ACE2結合，隨后病毒膜和細胞膜融合，病毒被內化進入細胞，在細胞內進行轉錄和復制，重新組裝成大量新的病毒，又去繼續感染其他細胞。S蛋白受體結合域(RBD)與血管緊張素轉換酶2(ACE2)的結合是SARS-CoV-2進入宿主細胞的方式[4，5]，不管病毒是否變異，均主要通過此種方式入侵細胞，故可以針對這種結合方式設計一種抑制劑阻斷兩者結合，從而阻止新冠病毒進入宿主細胞。小分子抗病毒藥物在治療由病毒引起的疾病方面有著舉足輕重的地位。瑞德西韋、洛匹那韋、 依米丁、高三尖杉酯堿等多種小分子抗病毒藥物已被證明可以抑制病毒的復制，其中瑞德西韋是2019年批準的第一種治療新冠病毒的藥物[6，7]。小分子抗病毒藥物在阻斷蛋白與蛋白結合方面效果欠佳，而多肽藥物在這方面具有明顯的優勢[8]。PDB(Protein Data Bank)蛋白質結構數據庫中編號為6M0J的RBD與ACE2的熱點結合殘基通過100 ns的分子動力學模擬已分析得到[9]，ACE2中的一段多肽(a.a.21～43)已被驗證具有阻斷RBD與ACE2結合的活性，且27～38這段多肽不能與RBD結合[10]，通過對接也驗證了這一點。……