高頻rTMS治療帕金森病伴白天過度嗜睡的臨床療效及與彌散張量成像的相關性研究

剡軍，王永正，賴彩瓊

作者單位：德陽市人民醫院康復醫學科，四川德陽 618000

帕金森病(Pakinson’s disease，PD)是一種常見的中樞神經退行性病變，有調查研究發現，中國60歲以上PD患病率為1%[1]，且隨著年齡增加，本病發病率在逐漸增加。而PD的臨床表現較多，可大致分為運動癥狀和非運動癥狀兩類。在非運動癥狀中，睡眠障礙最為明顯，其發病率高達60%～98%[2]。其中，白天過度嗜睡(excessive daytime sleepiness,EDS)是PD患者的常見睡眠障礙類型。EDS表現為患者缺乏入睡前的前驅困倦感覺，取而代之的是無意識睡眠猝然發作?；颊咴谛凶?、駕駛中會增加危險。EDS在PD患者中發病率高達15.5%～74%[3]。臨床上多對PD伴EDS患者給予羥丁酸鈉、哌醋甲酯等藥物，雖有一定的療效，但也容易出現停藥反復以及相應的毒副作用。而鹽酸司來吉蘭是一種不可逆型單胺氧化酶B ，可增加多巴胺的蓄積和釋放；同時也能提高PD患者的警覺性，降低EDS發生，因此對PD伴EDS患者較為適用[4]。且一項最新關于司來吉蘭的系統評價再評價顯示[5]，相較于羥丁酸鈉會產生中樞抑制、哌醋甲酯會加重PD患者慌張步態等，鹽酸司來吉蘭具有較好安全性和治療效果；但是，其仍存在停藥反復的不足。因此，如何在司來吉蘭基礎上增強治療效果是當前的研究方向。高頻重復經顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)近年來被廣泛用于各類腦病中，在PD方面，近年文獻主要是集中在認知障礙、精神障礙和負性情緒的干預中[6]，研究證明，刺激頻率大于5Hz的高頻rTMS主要作用是提高血流速度，增強皮質興奮性。因此從理論上來說，高頻rTMS對睡眠猝然發作的EDS有抑制作用。為證實上述猜測，本研究采用高頻rTMS干預PD伴EDS患者，并采用量表與DTI的多維度評價指標，以期為EDS的精準治療提供借鑒意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年8月～2020年7月在本院收治的PD患者88例。納入指標：符合英國腦庫臨床診斷標準或2015年版本的國際運動障礙疾病協會新標準[7-8]；同時符合EDS的診斷標準[9]，即Epworth 嗜睡量表 (Epworth Sleepiness Scale，ESS)得分≥7分界定為EDS；右利手；年齡在40～80歲；患者及家屬知情，自愿加入試驗，簽署知情同意書。排除標準：存在其他類型的神經系統疾病，如繼發性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、腦卒中等；Hoehn&Yahr分級為5級；存在嚴重的臟器功能不全和(或)惡性腫瘤；存在認知、聽力、視力等相關障礙；存在rTMS以及鹽酸司來吉蘭的使用禁忌癥；其他原因導致的嗜睡。剔除標準：觀察期間出現嚴重疾病或嚴重不良反應；不配合治療或數據采集；不明原因脫落。本研究已通過醫院倫理委員會審核批準(批準件號：DYPH-KT-2017007)。將88例患者通過隨機數字表法分為觀察組和對照組各44例。2組一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法 2組均使用能換算為左旋多巴(Levodopa，LD)劑量的治療PD藥物(如多巴胺受體激動劑、兒茶酚-氧-甲基轉移酶抑制劑等藥物)，不使用不能換算為 LD 劑量的藥物(如鹽酸苯海索、金剛烷胺)，并根據患者癥狀變化動態調整其藥物劑量。聯用鹽酸司來吉蘭(國藥準字：H20160342，規格：5mg)，10mg/次，1次/d。在此基礎上，觀察組采用rTMS治療，對照組采用rTMS假刺激。將2組具體組別和處理方法裝進帶有序號的不透明信封中，相關操作由專業人員在治療日打開信封執行。①觀察組：采用rTMS治療(型號：Magneuro100)，參考中國帕金森病重復經顱磁刺激治療指南[10]，PD睡眠障礙可選擇背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，因此本研究線圈調節為“8”字線，與頭皮相切刺激部位選擇左側的DLPFC。刺激頻率為10Hz，刺激強度設置為靜息運動閾值的90%，每個序列刺激2s，間歇時間20s，重復50個序列，每次治療約20min，每周治療5日，休息2日。持續12周。②對照組：采用假刺激作為安慰治療，選擇外形及工作聲音與真實磁刺激相似、但不產生磁場的假磁刺激線圈，假磁刺激線圈同樣由設備公司提供，將線圈調節為“8”字線，與頭皮相切刺激部位選擇左側DLPFC，假刺激治療時間20min，每周治療5日，休息2日。持續12周。

1.3 評定標準

1.3.1 左旋多巴(left-dopa,LD)總劑量 比較2組在干預前、干預3、6及12周的LD換算總劑量。

1.3.2 PD統一評分量表(unified parkinson's disease rating scale,UPDRS) 在干預前、干預3、6及12周以及治療結束后3個月隨訪時采用UPDRS進行相關癥狀的評估[16]，本量表包括4個子量表，分別是UPDRS Ⅰ評估PD患者的精神、行為及情緒，UPDRS Ⅱ評估日常活動，UPDRS Ⅲ評估運動功能，UPDRS Ⅳ評估并發癥，分數越高代表癥狀越嚴重。

1.3.3 嗜睡情況 在干預前、干預3、6及12周以及治療結束后3個月隨訪時使用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale,ESS)評定嗜睡情況[14]，本量表由8個條目組成，分別是在閱讀、靜坐、看電視、與人談話、乘坐汽車、堵車等待等8個日常場景中，根據入睡可能性由低到高分別賦予0、1、2、3計分，本量表總分范圍為0～24分，分值越高代表嗜睡程度越嚴重。

1.3.4 生活質量 在干預前、干預3、6及12周以及治療結束后3個月隨訪時通過39項帕金森病生活質量問卷(Parkinson’s disease questionnaire,PDQ-39)評估其生活質量[15]，本量表共39個條目，包括運動功能、日常生活活動、情緒、恥辱感、社會支持、認知、交流、身體不適8個維度，分數越高，代表生活質量越差。

1.3.5 磁共振彌散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI) 在干預前和干預12周后采用西門子3.0T的先進行常規T1WI、T2WI掃描排除腦部有其他異常者，再采用平面回波序列(Echo Planar Imaging，EPI)行軸位的DTI掃描，參考相關文獻[11-13]，選擇感興趣區域為黑質、紅核、殼核、中腦被蓋、腦橋被蓋。掃描相關參數如下：層厚2mm；層間距0.0mm；矩陣128×128；FOV：240mm×240mm；TR/TE：7000ms/90ms；非線性方向個數：20個。掃描結束后并傳入 Functool 4.6工作站重建各向異性分數(Fractional anisotropy,FA)。

2 結果

2.1 2組干預前后各時間點UPDRS評分、LD總劑量、ESS評分、PDQ-39評分比較 ①UPDRS各子量表評分，觀察組在干預3、6及12周以及結束后3個月的UPDRS Ⅰ明顯低于治療前及同期對照組(P<0.05)；觀察組在干預6及12周以及結束后3個月的UPDRS Ⅱ和UPDRS Ⅳ明顯低于治療前及同期對照組(P<0.05)；進一步的重復測量設計方差分析中，除UPDRS Ⅲ外，UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ和UPDRS Ⅳ在治療方法與時間在主要癥狀上存在交互作用(P=0.031、0.021、0.039)。②LD總劑量，觀察組在干預后6及12周以及干預結束后3個月的LD總劑量均低于干預前及同期對照組(P<0.05)，對照組干預后各時間點與干預前比較差異無統計學意義；進一步的重復測量設計方差分析中，分組和時間兩個因素均對上述結果存在影響，即存在交互效應(P=0.015)。③ESS評分，觀察組在干預后3、6及12周以及干預結束后3個月的ESS均低于治療前(P<0.05),對照組干預后12周及干預結束后3個月的ESS低于治療前(P<0.05)。組間比較，觀察組在干預后6及12周以及干預結束后3個月的ESS均低于對照組(P<0.05)。進一步的重復測量設計方差分析中，分組和時間兩個因素均對ESS存在交互效應(P=0.028)。④PDQ-39評分，2組在干預后3、6及12周以及干預結束后3個月的PDQ-39評分均低于治療前(P<0.05)，且觀察組各時間點的PDQ-39均低于對照組(P<0.05)，進一步的重復測量設計方差分析中，分組和時間兩個因素均對PDQ-39存在交互效應(P=0.021)。見表2。

表2 2組干預前后各時間點UPDRS評分、LD總劑量、ESS評分、PDQ-39評分比較 分，

2.2 2組干預前后的黑質、紅核、殼核、中腦被蓋、腦橋被蓋的FA值比較 干預12周后，觀察組在殼核、中腦被蓋、腦橋被蓋的FA值高于干預前(P<0.05)；而對照組在中腦被蓋的FA值低于干預前(P<0.05)。而組間比較，干預后觀察組在中腦被蓋、腦橋被蓋的FA高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組干預前后黑質、紅核、殼核、中腦被蓋、腦橋被蓋的FA值 分，

2.3 觀察組有統計意義ROI的FA值與LD總藥物劑量、ESS、PDQ-39、UPDRS的 Spearman 相關性分析 治療后觀察組LD總劑量、ESS評分、PDQ-39評分以及UPDRS(Ⅰ和Ⅱ)評分下降與中腦被蓋FA值上升呈負相關；而LD總劑量與UPDRSⅠ評分下降與腦橋被蓋FA值上升呈負相關(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組有統計意義ROI的FA值與LD總藥物劑量、ESS、PDQ-39、UPDRS的 Spearman 相關性分析

3 討論

PD伴EDS的原因較多，有觀點認為患者受累的多巴胺能系統和額外紋狀體神經元參與了睡眠覺醒調節機制[17]，從而導致了的“睡眠開關”中心的功能失常；而多數學者認為EDS是由于疾病與藥物多重作用引起的[18]。有研究證實[19]，男性、高齡、病情較重、出現認知障礙、藥物等是EDS的危險因素。而在藥物中，多巴胺受體激動劑會增加EDS的風險[20]，有研究發現[21]，所有多巴胺受體興奮劑(dopamine agonists，DAS)均會導致出現EDS幾率增加，與其劑量的使用有直接關系。與之相反，單胺氧化酶B(monoamine oxidase-B，MAO-B)抑制劑卻能改善患者睡眠障礙，在EDS方面其提高患者的警覺性，從而降低EDS發生[22]。而鹽酸司來吉蘭就是一種不可逆型MAO-B，能選擇性的抑制紋狀體，進而促進多巴胺降解成為高香草酸的MAO-B，同時可以減少突觸前膜對多巴胺的再攝取，從而提高PD患者的警覺性。而本研究觀察組是鹽酸司來吉蘭基礎上配合rTMS治療，rTMS為近年發展起來的新型研究及治療手段。本次研究數據顯示，觀察組在干預后3、6及12周以及干預結束后3個月的ESS評分均低于治療前及對照組?？梢?，觀察組采用真實rTMS治療，EDS癥狀得到明顯改善，且在停止治療后3個月仍優于對照組，其近遠期療效顯著。尤其是遠期療效，對照組在停藥后3個月ESS等多項指標出現停藥后的反復，而干預結束后3個月觀察組ESS低于對照組，其主要原因仍考慮rTMS可以精準調控神經細胞。作為一種采用漸變式磁場作用于大腦皮層的治療手段，rTMS能夠激發出的感應電流、并通過調控神經細胞的動作電位起到相應的治療作用。而左側DLPFC區域不僅是調節認知和情緒的部位，也是啟動和監測“自上而下”注意控制以及覺醒的重要腦區[22]。對PD伴EDS患者通過高頻rTMS刺激DLPFC區域，不僅可以調控相關神經遞質以及下丘腦-垂體軸，從而發揮提高覺醒，改善EDS癥狀；同樣也可以磁場效應激發磷酸化，提高生物信號反應，促進神經細胞的生長以及對各類神經營養因子啟到調節作用[23]。

其次，EDS會嚴重影響患者的生活質量，研究表明[24]，未合并EDS的PD患者生活質量優于合并EDS的PD患者。而本研究觀察組生活質量PDQ-39量表優于對照組，仍考慮與高頻rTMS刺激DLPFC區域改善相關嗜睡癥狀以及其他非運動癥狀有關。此外，UPDRS量表是PD患者最為常用的綜合性量表。UPDRS Ⅰ是精神情緒方面，Ⅱ是日常生活能力方面，Ⅲ是運動方面，Ⅳ是相關并發癥。本研究中除UPDRS Ⅲ外，UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ和UPDRS Ⅳ在治療方法與時間在主要癥狀上存在交互作用。結果與胡鈺卿等人的研究相類似[25]，證明rTMS刺激DLPFC區域在改善情緒、認知、精神、睡眠等非運動功能的作用明顯。

最后，DTI是一種基于人體組織中水分子的彌散存在差異性從而客觀反映腦白質纖維束功能性的磁共振成像技術。本研究中，干預后觀察組在中腦被蓋、腦橋被蓋的FA值高于對照組，考慮rTMS可能是通過調控中腦被蓋、腦橋被蓋從而起到治療作用。由此可見，中腦被蓋、腦橋被蓋微觀結構上的異常可能是PD伴EDS出現結構基礎。而對本研究存在統計學意義的指標進行相關性分析，結果顯示，LD劑量、ESS評分、PDQ-39評分以及UPDRS(Ⅰ和Ⅱ)評分下降與中腦被蓋FA值上升呈負相關，提示中腦被蓋、腦橋被蓋的FA值的改善可能是PD伴EDS癥狀改善的結構基礎。這也與胡椿琰等[26]所研究的DTI成像上述區域FA值異常與患者日間嗜睡存在顯著相關性相一致?？梢姡珼TI能夠較為精準的確定病位，且能夠配合常規量表一同構建全方位評價體系。

綜上所述，rTMS聯合鹽酸司來吉蘭干預PD伴EDS后，其近遠期療效顯著，DTI成像腦橋被蓋和中腦被蓋的FA值得到提高，生活質量和相關非運動癥狀得到有效改善，本研究rTMS“精準調控”+DTI“精準評價”的模式，值得在下一步多中心、大量本的研究、改進以及推廣。