2022年諾貝爾化學獎：點擊化學和生物正交如何改變制藥行業

李垚

10月5日，瑞典皇家科學院宣布，將2022年諾貝爾化學獎授予美國化學家卡羅琳·貝爾托西、丹麥化學家摩頓·梅爾達爾和美國化學家卡爾·巴里·夏普利斯。

瑞典皇家科學院常任秘書漢斯·埃勒格倫當天在皇家科學院會議廳公布了獲獎者名單及主要成就。他表示，獲獎者們對“鏈接化學和生物正交化學的發展作出了貢獻”。三人將共同分享1000萬瑞典克朗（約合642萬元人民幣）的獎金。

三位科學家，卡羅琳·貝爾托西，1966年生于美國，目前系美國斯坦福大學教授。摩頓·梅爾達爾，1954年出生于丹麥，目前系丹麥哥本哈根大學教授。卡爾·巴里·夏普利斯，1941年生于美國賓夕法尼亞州，目前系美國斯克利普斯研究所W. M. Keck客座教授。其中，卡爾·巴里·夏普利斯第二次獲得諾貝爾化學獎。

21年前，由于其在不對稱催化氧化領域的開創性貢獻，卡爾·巴里·夏普利斯與美國科學家威廉·諾爾斯和日本科學家野依良治分享了2001年諾貝爾化學獎。此前，諾貝爾化學獎已頒發113次。自1901-2021年，諾貝爾化學獎已授予188位獲獎者。

長期以來，化學家們一直渴望構建越來越復雜的分子。藥物研究中，通常需要人工制造具有藥用特性的天然分子，科學家發現了許多有意義的分子結構，但成本高昂并且非常耗時。

大約在2000年，卡爾·巴里·夏普利斯創造了“點擊化學”的概念，這是一種簡單而可靠的化學形式，在這種化學中，反應快速發生，避免了不必要的物質生成。夏普利斯曾說，一開始他想給這類反應取名，然而他有“取名困難癥”，便求助于他的妻子。他的妻子是某個期刊的編輯，有點文藝細胞，就引用了一個美國俗語“click it or ticket”（不系安全帶就吃罰單），取名為“click chemistry”（點擊化學）。所以“click”其實指的是扣安全帶，形容反應像扣安全帶一樣簡單高效。

2004年貝爾托西發表了非銅催化的點擊反應論文，將該反應命名為“應變促進的炔烴-疊氮化物環加成”反應，并證明它可以用于追蹤聚糖

通過將疊氮化物與環辛炔結合，生物正交化學使研究人員能夠將分子快速連接在一起，而不會干擾細胞的其他部分

此后不久，梅爾達爾和夏普利斯分別獨立報告了“銅催化的疊氮化物-炔烴環加成”反應，它被稱為點擊化學“王冠上的明珠”。梅爾達爾在用銅離子催化炔烴與酰鹵的反應時，發現炔烴與中間產物疊氮化物反應生成環狀結構的三唑。梅爾達爾看到了疊氮化物和炔烴發生反應的價值，他于2002年在一篇學術文章中表示，該反應可用于將許多不同分子結合在一起。

同一年，夏普利斯也發表了用銅催化使疊氮化物和炔烴發生反應的論文，并將其描述為“完美的”點擊反應。點擊反應的簡單性和功能性讓它在實驗室合成和工業生產中流行起來，該反應還有助于生產滿足特定需求的新材料。例如，在塑料或紡織品中添加可發生點擊反應的疊氮化物，可以使這些原料與導電、抗菌、防紫外線輻射或具有其他特性的物質結合。該反應還可用于生產和優化可用作藥物的化學物質。

貝爾托西的貢獻是將點擊化學應用擴展到生物領域，20世紀90年代，由于缺乏有效的工具，她在解析一種聚糖如何將免疫細胞吸引到淋巴結時遇到困難，最終從一份有關如何讓細胞產生唾液酸的報告中找到靈感。

唾液酸是構成聚糖的糖類之一，貝爾托西想到，能否讓細胞生成經過化學修飾的唾液酸。經過化學修飾的唾液酸能夠參與構成不同的聚糖，因此可以用這種化學修飾定位聚糖。例如，可以將熒光分子連接到經過化學修飾的部分，熒光就能顯示唾液酸參與構成的聚糖在細胞中所處位置。

這不是一項容易的任務，除了需要連接的分子，用作化學修飾的物質不能與細胞中任何其他物質發生反應。貝爾托西專門創造一個術語來表達這個要求：用作化學修飾的物質和熒光分子之間的反應必須是“生物正交”的。

2000年前后，貝爾托西找到一種可用作化學修飾的最佳物質，即疊氮化物。她以巧妙的方式修改了施陶丁格反應，成功將熒光分子與引入聚糖中的疊氮化物連接起來。

生物正交化學可用于"點擊釋放”抗癌藥物

當時，“銅催化的疊氮化物-炔烴環加成”反應已開始為人所知。貝爾托西認識到，有銅離子存在情況下，她用作化學修飾的疊氮化物能快速連接到炔烴上。但銅對生物機體是有毒的，貝爾托西進一步發現，如果將炔烴連接到環狀化學結構上，在沒有銅的情況下，炔烴仍可以一種“近乎爆炸的方式”與疊氮化物反應。

貝爾托西及其他科研人員開始利用這類反應探索細胞中的生物分子如何相互作用，并以此研究疾病過程。她關注的一個方向是腫瘤細胞表面聚糖。腫瘤表面的某些聚糖可以保護腫瘤免受人體免疫系統攻擊。貝爾托西和同事對此開發出一類新型生物藥物。他們給一些酶添加了聚糖特異性抗體，這類酶可以分解腫瘤細胞表面的聚糖，這種藥物目前正在晚期癌癥患者身上進行臨床試驗。

點擊化學或者生物正交化學很多都基于疊氮：三個氮原子連接在一起，一方面可以很方便地與兩個碳原子形成五元環，如同奧運五環一般;另一方面也可以脫去氮氣分子，留下一個氮原子構建新的功能化體系。氮元素作為最重要的有機物中的雜原子和生命分子的核心元素，未來還有更多的內涵值得科學家繼續探索。

生物正交化學發展的時間線

到目前為止，生物正交反應并非盡善盡美，在效率、速率、底物穩定性、易得性、生物兼容性、相互正交性以及操作便捷性等方面或多或少還存在著各種各樣的問題。

但從最初作為偶聯反應的補充反應，到獨立壯大如今成為生物化學的核心領域之一，發展潛力不容小覷。生物正交化學不僅推動著糖生物學的發展，而且在藥物靶向方面的應用范圍未來很可能會進一步擴大，比如藥物制劑的原位合成：生物正交化學可能會有助于用較小的前體來組裝藥物。在需要的時間創造藥物，藥物就會更有效、毒性更低;藥物干預的范圍也可以擴大。

聚糖標記：科學家已使用葉酸配體生成了含有疊氮化物標記的半乳糖胺的脂質納米粒。當腫瘤細胞暴露于人類血清中時，腫瘤膜納入疊氮修飾的雙苯環辛烷，觸發免疫反應。

點擊釋放（Click to Release）：該方法是利用生物正交化學控制藥物釋放的時機和位置，產生對靶細胞有選擇性毒性的藥物。