基于臨床試驗注冊平臺的腦卒中后康復運動治療：近20年特征分析

王 卉，馮玉婷，于永沛，胡陳華，陶立元*

1 北京大學第三醫院臨床流行病學研究中心，北京 100083；2 北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029；3 北京大學臨床研究所，北京 100083；4 中國藥科大學，江蘇南京210009

隨著我國老年人口數量越來越多，腦卒中逐漸成為危害我國老年人的一種主要疾病。有關研究資料顯示，75%左右的腦卒中存活患者存在大腦功能障礙，其中運動功能障礙者所占比例最高［1］。運動功能障礙是腦卒中后常見的并發癥，包括偏癱、舞蹈樣動作、共濟失調、痙攣和動作不協調等［2-3］。運動功能障礙的發生會顯著降低腦卒中患者的生活水平，同時給腦卒中患者的家庭帶來嚴重經濟負擔和精神負擔?，F代腦血管疾病的研究和發展不僅要求搶救和延長患者的生命，而且期望通過康復醫學的早期介入進一步提高病人的生存和生活質量［4］。循證醫學證實康復訓練能夠減輕腦卒中后的功能殘疾，待病情平穩后可以早期介入［5-6］。如運動療法、功能鍛煉等干預措施對腦卒中后偏癱患者的平衡能力均有顯著療效［7-8］。本文檢索了中國臨床試驗注冊平臺和美國臨床試驗注冊平臺的數據信息，檢索近20年來腦卒中后康復運動治療的相關臨床試驗注冊現狀，探索臨床試驗特征并進行趨勢分析，旨在為腦卒中康復運動治療的相關臨床研究設計提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

國際臨床試驗注冊平臺（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP）是由世界衛生組織（World Health Organization，WHO）牽頭成立，由一級注冊機構及合作注冊中心組成，其包含美國臨床試驗注冊平臺（www.clinicaltrials.gov）、歐盟臨床試驗注冊平臺（EU-CTR）、中國臨床試驗注冊平臺（www.chictr.org.cn）等21 個平臺［9］。ICTRP 平臺向全球注冊者分配唯一識別號，供使用者檢索［10］。美國臨床試驗注冊平臺是全球最大臨床試驗注冊庫，收錄了全球由國家撥款或私募經費資助的各項試驗目錄［11-12］。中國臨床試驗注冊平臺是國家衛生健康委支持的國家臨床試驗注冊中心，是WHO 國際臨床試驗注冊協作網一級注冊機構。

本文以美國臨床試驗注冊平臺和中國臨床試驗注冊平臺的網上注冊庫為資料檢索來源，檢索范圍包括上述兩平臺中所有的臨床試驗。檢索以關鍵 詞“rehabilitation”“stroke”和“active OR physical OR movement OR motor”進行。檢索時間范圍為2002年1月1日—2022年1月28日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①美國臨床試驗注冊平臺和中國臨床試驗注冊平臺注冊的腦卒中康復運動治療臨床試驗；②試驗類型為干預性研究。

1.2.2 排除標準 ①腦卒中后心臟康復、肺部康復、營養支持等其他器官系統康復治療臨床試驗；②觀察性研究；③腦卒中康復運動相關的機制或原理類研究。

1.3 資料提取

提取臨床試驗相關內容包括：注冊號、試驗題目、注冊狀態、研究結果、干預類型、干預措施數量、結局指標、試驗類型、中心數、注冊地區分布（是否國際多中心）、受試者數量、資助來源、試驗設計、注冊日期等信息。

1.4 統計學方法

本研究采用SPSS 26.0 進行數據統計分析。按照研究注冊的時間每10 年為1 組，將其分為2002—2012年和2013—2022年，進行組間特征比較。采用例數（百分比）的形式對計數資料進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法進行。所有檢驗以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 注冊臨床試驗時間分布及目前研究狀態

共檢索到腦卒中后康復運動治療相關臨床試驗1 027 項，其中美國臨床試驗注冊平臺注冊的研究數量（977 項）明顯高于中國臨床試驗注冊平臺的注冊數量（50 項）。剔除不符合入排標準的研究204項，共納入合格的研究823項。研究的時間分布顯示，2002年開始有臨床試驗注冊，在最初5年的注冊總數量僅25 項，總體呈逐年上升趨勢，2019 年達到峰值狀態。總體而言2010—2019 年為快速增長期，隨后趨于平穩。美國臨床試驗注冊平臺與中國臨床試驗注冊平臺相比而言，其注冊數量（786 項）明顯高于中國注冊平臺（37項）。見圖1。

圖1 腦卒中康復運動臨床試驗注冊時間年度分布情況分析Figure 1 Analysis of distribution of clinical trials annual registrated of kinesiotherapy after stroke rehabilitation

從目前的研究狀態來看，大部分研究已完成入組或處于入組狀態：完成入組408項（49.57%），入組中166 項（20.17%）；暫停有4 項（0.49%），終止研究有34 項（4.13%），其他研究狀態如未知狀態115 項（13.97%），退出13項（1.58%），未入組83項（10.09%）。

2.2 注冊臨床試驗設計及盲法應用情況分析

近20年來，腦卒中后運動治療領域臨床試驗設計以隨機對照設計為主（654 項，79.47%），其次為單組目標值設計（132 項，16.04%），其他研究設計類型為非隨機對照設計（33 項，4.01%）、序貫設計（3 項，0.36%）和交叉設計（1 項，0.12%）。2002—2012 年的數據與2013—2022年的數據相比，組間差異無統計學意義（P＝0.460）。見表1。

在盲法的設計上，以結局評價者盲占比最高（占37.91%），其次為開放試驗（28.92%）和單盲設計（占14.70%）。與2002—2012年的情況相比，2013—2022年的研究中開放試驗占比有所升高（從22.45%增至30.33%），組間差異有統計學意義（P＝0.012）。見表1。

表1 腦卒中康復運動臨床試驗設計類型及盲法應用情況［n（%）］Table1 Types of clinical trial design and application of blinding methods in kinesiotherapy after stroke rehabilitation［n（%）］

2.3 注冊臨床試驗其他相關特征分析

在樣本量上，大部分研究的樣本量＜50 例（58.69%），其次為50～99 例（26.85%），≥100 例的研究占比最少（14.46%）。2002—2012 年與2013—2022年情況類似，組間差異無統計學意義（P＝0.831）。見表2。

在干預措施類型上以設備類干預為主（42.41%），且與2002—2012 年相比，2013—2022 年中設備類干預有所上升，組間差異有統計學意義（P＝0.033）。在干預措施數量上以2 種干預措施為主（47.75%）。在資金來源上，與2002—2012年相比，2013—2022 年中政府和企業資助類研究有所下降，而醫院資助類研究有所上升，組間差異有統計學意義（P＜0.001）。見表2。

在地理分布上，大部分研究開展于美洲地區（35.97%，以美國為主），其次歐洲（30.38%）和亞洲地區（24.18%）。但與2002—2012 年相比，2013—2022 年美洲地區注冊研究占比有所下降，歐洲和亞洲地區注冊研究則有所上升，組間差異有統計學意義（P＜0.001）。見表2。

表2 參與臨床試驗人數以及干預措施、資金來源與地理分布情況［n（%）］Table 2 Number of participants，interventions，funding sources，and geographic distribution in clinical trials［n（%）］

2.4 注冊臨床試驗主要干預措施與評價指標分析

本研究納入的注冊臨床試驗共涉及50余種干預措施，其中機器人輔助康復治療占比最高（15.43%），其次為綜合治療（13.73%），虛擬現實技術（6.93%）。與2002—2012年情況相比，2013—2022年增長較快的有虛擬現實技術、腦機交互和鏡像治療等，不同年份間差異有統計學意義（P＝0.039）。其他個別干預措施由于例數較少未完全列出，主要干包括以下幾類：智能軟件輔助（1.46%）、神經生物反饋（0.61%）、本體感覺訓練（0.97%）、肌力訓練（0.61%）、可穿戴設備訓練（0.73%）等。見表3。

在主要評價指標上，以運動功能評分和運動功能測試為主，分別占比為42.53%和23.69%。與2002—2012 年情況相比，2013—2022 年增長較快的是認知行為量表評分和安全性評估，而運動功能評分則下降較多，但不同年份間差異有統計學意義（P＝0.018）。其他評價指標包括：視覺評分（0.73%）、生活質量評分（0.61%）、呼吸肌最大壓力值（0.61%）等。見表3。

表3 注冊臨床試驗主要治療措施與評價指標分布情況［n（%）］Table 3 Distribution of main treatment measures and primary outcome in registered clinical trials［n（%）］

3 討論

運動療法的早期介入，可促進患肢的神經功能恢復，提高患者肌力，降低致殘率，減少后遺癥，提高腦卒中患者的生活質量和肢體功能［13］。本調查結果顯示，近20年來在臨床試驗注冊網站上注冊登記的康復運動治療呈逐年增長趨勢，特別是在2019年達到了611 項，其中以器械臨床試驗居多。從國家或地區分布來看，注冊腦卒中運動治療的臨床試驗國家或地區主要集中在歐美國家，其次為中國臺灣；而中國大陸在美國臨床試驗注冊平臺上注冊的項目數量較少，同時國際多中心研究也相對較少。此類研究主要資金來源為學?；蜥t院的單位資助，其次為企業資金，國家層面的資金投入較少。經費不足往往是臨床試驗無法順利完成的一個重要原因。因此，國家或地方政府應該從政策和經費上多支持康復運動治療的臨床試驗研究。

研究對象的入組情況顯示完成入組的研究占比約50%，其他均為未完成研究對象入組，有近20%的研究為研究對象入組中。經分析這可能與康復運動治療的臨床試驗開展時間較晚有關，其中從2018—2022年開展的項目有399項（59.02%）。

研究結果顯示，醫療器械類登記的臨床試驗最多，其次為行為干預，最后為藥物治療。藥物治療主要以緩解肌肉痙攣的藥物治療為主，中醫藥治療在美國臨床試驗網站上僅有6 項，其余113 項均為綜合干預治療。常見的綜合干預治療包括功能性電刺激聯合上臂訓練、機器人輔助康復聯合經顱直流電刺激治療、鏡像治療、虛擬現實技術、限制誘導治療、有氧鍛煉聯合認知訓練、音樂治療聯合運動想象、鏡像治療聯合震動擾動以及限制誘導運動、藥物治療語言治療聯合經顱磁刺激等［14-20］。該結果提示臨床康復實踐更傾向于采用多項聯合康復治療措施來達到最佳康復效果。

從研究設計類型上看，隨機對照研究（randomized controlled trials，RCTs）設計和單組目標值法設計占了較大比例。RCTs 研究結果對指導臨床實踐和藥物應用往往有著重要意義，在臨床證據中級別最高［21］。康復運動治療的研究設計主要以結局評價者盲法和非盲法的開放試驗為主，其主要原因是康復運動治療臨床試驗大部分研究為器械臨床試驗，較難像藥物一樣設置安慰劑和盲法，因此采用開放非盲或結局指標評價者盲的設計較多。

臨床試驗注冊網站上登記的研究以上、下肢機器人輔助康復為目前研究最多的干預方式，其次以腦機交互以及智能計算機輔助軟件治療研究項目數在逐年增加。人工智能應用于醫療行業，深入洞察醫學知識和醫學數據，將助力解決疾病監測或健康管理、醫學影像輔助診斷、疾病預測和康復治療等醫療健康領域的多重難題［22］。后10 年增長較為迅速的治療類型有虛擬現實技術、腦機交互和鏡像治療，居家遠程康復治療也呈現逐年增加的趨勢。居家遠程康復治療在近幾年迅速增長可能與新型冠狀病毒疫情背景下，治療由醫院康復逐步轉移至居家或遠程線上康復的方式有關。

康復運動的主要評價指標主要分為運動功能評分、平衡功能評分、認知行為改變、生活質量評估以及安全性不良事件等方面進行評估，多數采用國際公認的一些功能評分量表（如Fugl-Meyer 運動功能評分、BI 指數功能評分量表、Ashworth 評分、Berg平衡量表）、行為依從性量表以及腦卒中后生活質量評分量表等進行評估［23-26］?？祻瓦\動類研究的評價指標相對于藥物臨床試驗而言有一定的主觀性，容易出現評價者偏倚，在臨床試驗方案設計中采用盲法評價可提高結局指標的評價客觀性［27］。

綜上所述，康復治療領域中腦卒中后康復運動治療相關臨床試驗研究處于快速增長期，本研究通過對腦卒中后康復運動治療臨床試驗注冊情況進行全方面地統計分析，有助于了解近20年腦卒中后康復運動治療在美國臨床試驗注冊平臺和中國臨床試驗注冊平臺的注冊情況、發展趨勢以及主要干預方法和評價指標的選擇。然而本研究也存在一定的局限性，首先本研究只分析了居于前列的主要治療方法及評價指標，其次本研究僅分析了2個注冊平臺的數據，無法反映其他注冊平臺的情況。