補腎消蝕方治療非創傷性股骨頭缺血性壞死的臨床療效觀察

王羽 丁彥彥 秦合偉 王會麗

作者單位：463000 河南駐馬店市中醫院(王羽，丁彥彥，王會麗)；450002 河南省中醫院(秦合偉)

股骨頭壞死(ONFH)又稱股骨頭缺血性壞死(AVN)，是骨科領域常見的難治性疾病。股骨頭壞死好發于中青年人群，具有漸進性和致殘性，早期股骨頭壞死關節面、關節間隙無明顯改變，宜早發現、早治療，加快局部修復，防止壞死加重，如果不及時治療，會導致股骨頭塌陷變形，髖關節間隙變窄，形成骨關節炎，嚴重影響患者的髖關節運動功能[1]。早期股骨頭壞死主要存在髖關節疼痛和髖關節運動功能異常的問題，由于股骨頭壞死的病因和發病機制尚不明確，臨床上非手術保髖治療方案少，有些治療方案僅僅是改善疼痛，而忽略了髖關節功能治療，中醫藥在治療股骨頭壞死方面以標本兼顧為治療原則，取得了較好的臨床療效，得到了專家學者的認可[2-3]。本研究采用補腎消蝕方口服和中藥熏蒸治療早期股骨頭壞死，取得了較好的臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用前瞻性隨機對照試驗設計，選取2019年1月至2022年1月駐馬店市中醫院和河南省中醫院收治的符合納入標準的160例非創傷性股骨頭缺血性壞死患者為研究對象，按隨機數字表將患者分為兩組，觀察組和對照組各80例。觀察組男32例，女48例；年齡35～59歲，平均年齡(46.38±8.12)歲；平均體質指數(BMI)(23.01±5.09)kg/m2；病程2～10個月，平均病程(4.57±0.63)個月；國際骨循環研究會(ARCO)分期Ⅰ期43例，Ⅱ期37例。對照組男34例，女46例；年齡36～60歲，平均年齡(45.99±8.26)歲；平均BMI(22.97±4.58)kg/m2；病程2～11個月，平均病程(4.49±0.48)個月；ARCO分期Ⅰ期45例，Ⅱ期35例。兩組患者在性別、年齡、BMI、病程、ARCO分期等方面比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。研究遵照《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)》[4]，經醫院倫理委員會審查通過(倫理批號：TCM20190163)。

1.2 診斷標準與分期 西醫診斷標準參照《中國成人股骨頭壞死臨床診療指南(2020)》[5]對于股骨頭壞死的標準：①臨床癥狀表現為以髖部、臀部或腹股溝區疼痛為主，或伴膝關節疼痛、髖關節內旋受限。②磁共振表現為T1WI局限性軟骨下線樣低信號或T2WI“雙線征”。③X線片在早期表現為硬化、囊變及“新月征”，股骨頭內有分界的硬化帶，晚期股骨頭因塌陷，不伴關節間隙變窄。④CT可見股骨頭星芒征缺失，負重區骨小梁缺失斷裂，壞死骨與修復骨交錯存在等征象。⑤核素骨掃描見灌注缺損。⑥骨活檢顯示骨小梁空陷窩＞50%，累及鄰近骨小梁，且骨髓壞死。滿足以上①、②即可確診為股骨頭壞死，③～⑥為輔助診療與治療的檢查方法[6]。股骨頭壞死分期標準：參考ARCO的股骨頭壞死分期標準[7]，Ⅰ期，X線正常，MRI有異常，可見壞死區域周圍低信號帶病變；Ⅱ期，X線和MRI均異常，影像學見股骨頭硬化帶或囊性改變，但無壞死區骨折或股骨頭塌陷變化；ⅢA期(早期)，X線或CT示軟骨下骨折，可見軟骨下骨折壞死部分骨折和(或)股骨頭關節面變平，股骨頭塌陷≤2 mm；ⅢB期(晚期)，X線或CT示軟骨下骨折，可見軟骨下骨折壞死部分骨折和(或)股骨頭關節面變平，股骨頭塌陷＞2 mm；Ⅳ期，X線顯示骨關節炎表現，X線可見髖關節骨關節炎伴關節間隙變窄，髖臼改變及破壞。中醫證候分型診斷標準：參照《股骨頭壞死中醫辨證標準》[8]中腎虛血瘀證，髖部疼痛，關節活動受限，腹股溝區壓痛，痛處固定，刺痛不休，腰膝酸軟，行走無力，可伴頭暈或健忘，心煩失眠，遇勞更甚，舌質淡白或紫暗，脈弦細弱[9]。

1.3 選取標準 納入標準：符合股骨頭壞死的西醫診斷標準，ARCO分期滿足Ⅰ期、Ⅱ期；中醫診斷標準為腎虛血瘀證型；股骨頭壞死單髖發病且無髖關節外傷史，35歲＜年齡＜65歲；入組前未接受過針對股骨頭壞死的相關治療；所有患者均簽訂知情同意書。排除標準：具有明確的髖關節外傷史；合并嚴重心肺功能異常和精神心理障礙的患者；髖關節骨性關節炎合并股骨頭缺血性壞死的患者；ARCO分期滿足Ⅲ期、Ⅳ期患者。

1.4 治療方法 對照組：采用仙靈骨葆膠囊口服。仙靈骨葆膠囊，規格：0.5 g，3粒/次，2次/d。觀察組：采用補腎消蝕方口服，補腎消蝕方[9]組成，杜仲、川斷、熟地、酒萸肉、當歸、川牛膝各12 g，半夏、三七各10 g，赤芍15 g，全蝎3 g，蜈蚣9 g，獨活8 g，雞血藤30 g，甘草6 g。1副/d，水煎2次，煎成2包，早晚各1包分服。兩組患者均連續治療6個月，6個月后觀察兩組患者的治療效果。

1.5 觀察指標 ①髓關節功能Harris評分[10]：髓關節功能Harris評分(100分)內容主要包括關節疼痛程度、關節畸形、關節活動度、步行能力、跛行情況、行走距離、上下樓梯情況、日常生活能力等情況。②髖關節疼痛程度評定[10]：采用疼痛視覺模擬評分(VAS)，疼痛評分為0～10分，表示0分“無痛”到10分“疼痛難以忍受”。③髖關節骨密度測定：采用雙能X線骨密度儀(美國Discovery-Wi型)測定壞死側髖部骨密度(BMD)，檢測區域包括Neck、Troch和Ward區，檢測結果取平均值[11]。④股骨頭相關骨壞死面積測定：采用三維計算機斷層掃描測量股骨頭及其壞死組織區域的體積，轉換為DICOM格式數據，股骨頭壞死面積的百分比＝壞死組織區域體積/股骨頭體積×100%[11]。⑤骨代謝相關指標檢測：抽取清晨空腹外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血骨橋蛋白(osteopontin，OPN)、骨保護素(osteoprotegerin，OPG)，采用電化學發光法檢測骨鈣素(Osteocalcin，OST)和Ⅰ型膠原C端肽(C-opeptide of typeⅠcollagen，CTX-Ⅰ)。⑥血液流變學指標：觀察兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數。⑦臨床療效評價：療效判定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中的尼莫地平法[12]，根據髖關節Harris評分積分計算療效指數，療效指數(%)＝(治療后評分-治療前評分)/治療前評分×100%。顯效：療效指數≥20%；有效：療效指數≥12%且＜20%；無效：療效指數＜12%。總有效率＝(顯效＋有效)例數/總例數×100%。

1.6 統計學方法 所得數據采用SPSS 18.0統計學軟件進行分析，計量資料用均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗，計數資料用率[n(%)]表示，采用X2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者Harris、VAS評分比較 治療前，兩組患者Harris、VAS評分比較，差異無統計學意義(P均＞0.05)。治療后，兩組Harris評分均較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，且觀察組Harris評分明顯大于對照組(P＜0.05)；兩組患者VAS評分較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且觀察組VAS評分明顯低于對照組(P均＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者Harris、VAS 評分比較(±s) 單位：分

表1 兩組患者Harris、VAS 評分比較(±s) 單位：分

注：VAS＝疼痛視覺模擬評分；與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數 Harris評分 VAS評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 74.14±10.28 89.12±9.81* 5.63±0.62 1.32±0.26*對照組 40 74.20±9.71 79.52±11.61* 5.63±0.73 3.45±0.35*t值 0.312 12.515 0.219 13.692 P值 0.762 ＜0.001 0.816 ＜0.001

2.2 兩組患者骨密度和骨壞死面積比較 治療前，兩組患者骨密度和骨壞死面積比較差異無統計學意義(P均＞0.05)。治療后，兩組骨密度較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，且觀察組骨密度明顯大于對照組(P＜0.05)；兩組骨壞死面積較治療前明顯減小(P均＜0.05)，且觀察組骨壞死面積明顯小于對照組(P均＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者骨密度和骨壞死面積比較(±s)

表2 兩組患者骨密度和骨壞死面積比較(±s)

注：BMD＝骨密度；與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數 BMD(g/cm2) 骨壞死面積(%)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 40 0.78±0.31 1.33±0.34* 32.01±4.57 14.05±3.70*對照組 0.75±0.33 0.99±0.35* 31.99±5.79 19.89±3.66*t值 0.726 20.201 0.599 19.306 P值 0.469 ＜0.001 0.495 ＜0.001

2.3 兩組患者骨代謝指標比較 治療前，兩組患者OPN、OPG、OST和CTX- Ⅰ等骨代謝指標比較差異無統計學意義(P均＞0.05)。治療后，兩組患者OPG水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，且觀察組患者OPG水平明顯大于對照組(P＜0.05)；兩組患者OPN、OST和CTX- Ⅰ水平均較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且觀察組OPN、OST和CTX-Ⅰ水平低于對照組(P均＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者骨代謝指標比較(±s)

表3 兩組患者骨代謝指標比較(±s)

注：OPN＝骨橋蛋白，OPG＝骨保護素，OST＝骨鈣素，CTX-Ⅰ＝Ⅰ型膠原C端肽；與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數 OPN(ng/mL) OPG(pg/mL) OST(ng/mL) CTX- Ⅰ(μg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 45.88±7.47 30.13±5.52* 315.24±45.71 515.32±59.21* 35.01±5.82 27.01±3.59* 1.98±0.32 0.61±0.11*對照組 40 46.01±5.92 37.27±6.54* 316.19±50.12 451.37±61.53* 34.92±6.26 31.81±3.62* 1.99±0.14 0.98±0.23*t值 0.609 19.326 0.596 17.036 0.793 16.036 0.665 15.003 P值 0.439 ＜0.001 0.446 ＜0.001 0.496 ＜0.001 0.429 ＜0.001

2.4 兩組患者血液流變學指標比較 治療前，兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數等血液流變學指標水平比較差異無統計學意義(P均＞0.05)。治療后，兩組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數等血液流變學指標水平較治療前明顯降低(P均＜0.05)，且觀察組血液流變學指標水平降低程度明顯大于對照組(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者血液流變學指標比較(±s)

表4 兩組患者血液流變學指標比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數 血漿黏度(mPa/s) 全血黏度(mPa/s)10 s-1 全血黏度(mPa/s)120 s-1 紅細胞聚集指數治療前 治療后3.06±0.41 1.23±0.22* 1 2.99±0.35 2.24±0.27* 1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 400.96±1.98 8.74±1.14* 7.81±0.91 5.31±0.62* 2.93±0.36 1.79±0.15*對照組 400.92±2.13 9.89±1.63* 7.78±1.03 7.16±1.31* 2.91±0.33 2.19±0.13*t值 0.611 19.886 0.587 17.098 0.803 16.596 0.609 15.246 P值 0.428 ＜0.001 0.453 ＜0.001 0.456 0.001 0.437 ＜0.001

2.5 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組患者臨床總有效率92.5%明顯大于對照組患者臨床總有效率77.5%(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

3 討論

股骨頭壞死分為創傷性股骨頭壞死和非創傷性股骨頭壞死[13]。股骨頭的血液供應具有血管長、血管細、數量少等特點，因而當股骨頭的供血血管損傷就容易引起嚴重的血供障礙，導致股骨頭缺血壞死，出現股骨頭塌陷、變形，引起髖關節疼痛、髖關節功能障礙，甚至最終導致殘疾[14]。目前，早期股骨頭壞死以緩解髖關節疼痛和改善髖關節功能異常為主要治療原則，而臨床上非手術保髖治療方案少，有些治療方案僅僅是改善疼痛，而忽略了髖關節功能治療，更忽略了改善骨代謝對髖關節功能恢復的作用。

OPN是一種分泌型的糖基化蛋白質，在人體多種組織和細胞中均有分布，OPN通過介導骨細胞與骨基質連接，促進局部血管生成，參與骨基質重吸收和損傷骨組織的修復過程[11，15]。OPG又叫破骨細胞抑制因子，通過與RANKL的結合抑制成熟破骨細胞的活化，OST屬于非膠原酸性糖蛋白，由成骨細胞、成牙質細胞合成，OST值會隨年齡和骨更新率的變化而改變，在調節骨鈣代謝中起重要作用，是骨形成特有的代謝標志物，骨更新率越快，骨鈣素值越高[11，16]。在骨基質重建時，Ⅰ型膠原會被分解為CTX釋放入血，血中CTX含量可直接反映骨基質的吸收情況[17]。因此，檢測OPN、OPG、OST和CTX- Ⅰ等骨代謝指標對評估股骨頭壞死骨損傷和修復情況，以及評價藥物治療效果，獨具有重要的價值。

股骨頭壞死屬于中醫學“骨蝕”范疇，最早在《黃帝內經》之中記錄了“骨蝕”病名。中醫學認為腎主骨生髓，其華在發，其充在骨。骨蝕多因肝腎不足，外邪侵入，致使瘀血凝滯，氣血不通，脈絡痹阻，筋骨失養，引起股骨頭枯朽、塌陷從而壞死[18]。早期股骨頭壞死應盡量保留關節，以挽救股骨頭。本課題組結合既往臨床研究，認為早期非創傷性股骨頭壞死以血瘀為標、腎虛為本，腎虛、血瘀為其主要病機，腎主骨生髓，骨骼生長全賴腎氣充足，腎氣足則骨有所養、精髓充足，反之則骨失所養、骨骼生長無源，治療以標本兼治為原則，當以補腎壯骨、活血化瘀為治療原則，補腎消蝕方是臨床療效顯著的經驗方，臨床應用具有較好的臨床效果。補腎消蝕方由杜仲、川斷、熟地、酒萸肉、半夏、三七、當歸、赤芍、全蝎、蜈蚣、獨活、雞血藤、川牛膝、甘草等14味中藥組成，方中杜仲補肝腎，強筋骨，為君藥，川斷、懷牛膝、熟地、酒萸肉補腎固本、養血活血共為臣藥，半夏、三七、當歸、赤芍等藥養血活血、化痰祛瘀，全蝎、蜈蚣、獨活、雞血藤驅風通絡，除痹止痛，通利關節，共為佐藥，川牛膝引藥直達病所，為使藥，甘草調和諸藥；全方共奏補腎養血，化瘀止痛之功效；中醫藥在股骨頭缺血性壞死的治療中取得較好的臨床療效[19-21]。本課題組既往研究發現，補腎消蝕方能夠增加骨密度，促進骨蝕修復，改善髓關節功能，取得了較好的臨床療效[9]，但樣本量較小，本次研究進一步擴大了樣本量，并觀察了補腎消蝕方對股骨頭壞死骨代謝和血液流變學指標的影響，并再次驗證了其臨床療效。

本研究采用補腎消蝕方治療腎虛血瘀型早期股骨頭缺血性壞死，經過治療后，觀察組Harris評分較治療前明顯升高，VAS較治療前明顯降低，骨密度較治療前明顯升高，骨壞死面積較治療前明顯減小；觀察組患者OPG水平較治療前明顯升高，OPN、OST和CTX-Ⅰ均較治療前明顯降低，骨代謝明顯改善，觀察組患者血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數水平較治療前明顯降低，觀察組患者臨床總有效率明顯大于對照組。表明補腎消蝕方可通過改善血液流變學，進而改善股骨頭局部的血液循環，進而改善骨代謝，促進骨質形成和骨蝕修復，增加骨密度，從而改善股骨頭壞死患者髓關節功能。

但本研究也存在一定的局限性，雖然本研究多中心進行研究，樣本量較前期研究也有擴大，但缺少長期的隨訪過程，也未對補腎消蝕方的作用機制進行深入的研究，課題組將會在以后的研究中進一步擴大樣本量，增加和延長隨訪時間，設置補腎消蝕方相關作用機制的研究方法，進而揭示中醫藥療法的作用機制，為中醫藥的國際化進程提供實驗依據。