脂肝湯加減聯合穴位刺激類療法治療代謝相關脂肪性肝病的臨床研究

張思容 李棟鵬 程偉慧 許英銘

作者單位：529500 廣州中醫藥大學附屬陽江市中醫醫院

國際脂肪肝專家小組于2020 年4 月發表共識[1]，將“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”正式更替為“代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)”。結合數據顯示，目前我國MAFLD的患病率已超過全球水平[2]，MAFLD的發病情況不容樂觀。MAFLD屬于慢性肝病，病理特征為肝細胞脂肪過量堆積，該癥既合并多種代謝紊亂，同時會導致肝臟纖維化、炎性反應，甚至可能會導致惡性腫瘤的發生。隨著肥胖和代謝綜合征的盛行，MAFLD已然成為世界第一大肝臟疾病，給人類健康、社會和經濟方面帶來了沉重負擔，成為全球性嚴重公共健康問題之一。中醫學將MAFLD歸屬于“脅痛”“肝癖”“積聚”等范疇[3]，發病誘因為機體受到濕邪等侵襲，加之患者嗜食肥甘、酒食不節等不良生活習慣，導致肝失疏泄、脾失健運，故而出現氣機郁滯，內生痰濁，血脈瘀滯，氣、濁、血、痰間互相搏結進而發病。本次研究中采用中藥湯劑脂肝湯辨證加減聯合穴位刺激類療法治療MAFLD，并取得了良好的臨床療效，這將為MAFLD的臨床診治提供重要的臨床依據，研究成果如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 從2021年8月至2022年2月時間段內抽取在廣州中醫藥大學附屬陽江市中醫醫院消化科門診診療的MAFLD患者100例，按照隨機數字表劃分為兩組，對照組、治療組各50例。對照組女20例，男30例；年齡20～65歲，平均年齡(37.22±12.58)歲；病程1.5～18年，平均病程(6.73±4.78)年。治療組女23例，男27例；年齡18～62歲，平均年齡(38.14±14.62)歲；病程0.5 ～13 年，平均病程(5.16±3.57)年。比較兩組平均年齡及病程等資料，差異無統計學意義(P＞0.05)，可進行比較。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：符合國際專家小組在2020年發布的《代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介》[1]診斷MAFLD的相關標準，診斷標準是在肝臟脂肪積聚基礎上病變組織學、醫學影像及血生化指標檢查的證據，并合并2型糖尿病、超重/肥胖、代謝功能障礙3項條件之一。中醫診斷標準：符合消化系統疾病專業委員會在2017年公布的《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見》[4]及“十一五”國家中醫藥管理局中醫肝病協作組診斷為“肝癖”的患者。辨證分型有：①濕濁內停證。主癥：右脅肋脹滿。次癥：形體肥胖；周身困重；倦怠等。舌脈：舌淡紅，苔白膩，脈弦滑。②肝郁脾虛證。主癥：右脅肋脹滿或走竄作痛，每因煩惱郁怒誘發。次癥：腹脹,，便溏，腹痛欲瀉，乏力等。舌脈：舌淡邊有齒痕，苔薄白或膩，脈弦或弦細。③濕熱蘊結證。主癥：右脅肋脹痛。次癥：惡心，嘔吐，黃疸，胸脘痞滿等。舌脈：舌質紅，苔黃膩；脈濡數或滑數。④痰瘀互結證。主癥：右脅下痞塊或右脅肋刺痛。次癥：胸脘痞悶，面色晦暗等。舌脈：舌淡暗有瘀斑，苔膩，脈弦滑或澀。⑤脾腎兩虛證。主癥：右脅下隱痛。次癥：腰膝酸軟，夜尿頻多，大便溏瀉等。舌脈：苔白，舌淡，脈沉且弱。證候診斷：1項主癥＋2項次癥，同時參考舌脈，方可診斷。

1.3 選取標準 納入標準：西醫診斷標準與中醫診斷標準均符合；年齡范圍18～65歲；病程＞6個月；納入前2周內未進行同類藥物治療；自愿接受治療者；簽署相關知情同意書者。排除標準：不符合上述疾病診斷標準的患者；自身過敏體質者；慢性病毒性或酒精性或藥物性肝病、肝硬化、肝衰竭及其他原因引起肝功能異常者；年齡小于18歲或大于65歲；某些特殊人群，合并有心腦腎及造血系統等嚴重原發病患者；妊娠、哺乳期、精神疾病患者等。

1.4 脫落標準 檢查與治療自行中斷者；研究期間服用其他影響療效的相關藥物；因其他疾病住院治療者。

2 方法

2.1 治療方法 基礎治療：入院后叮囑患者控制自身體質量，規律作息，飲食調整為低脂飲食，并制定運動鍛煉方案。

治療組：按中醫辨證分型濕濁內停證、肝郁脾虛證、濕熱蘊結證、痰瘀互結證等給予中藥湯劑脂肝湯辨證加減；基礎藥物組成：茵陳蒿20 g，白術15 g，澤瀉15 g，茯苓15 g，麩炒枳殼15 g，陳皮12 g，枸杞子15 g，木瓜15 g，板藍根15 g，虎杖15 g，荷葉10 g，凈山楂15 g。1劑/d，水煎分2次早晚餐后1 h溫服，療程為12周。聯合穴位刺激類療法：根據患者具體情況，選取適宜刺激穴位的中醫外治療法，如穴位貼敷、穴位埋線、針刺療法、穴位注射及耳穴壓豆等。隔日1次，療程為12周。對照組：口服給藥多烯磷脂酰膽堿膠囊[易善復，賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準字H20059010，228 mg/粒]2粒/次，3次/d及瑞舒伐他汀鈣片(可定，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字20120J006，10 mg/粒)1粒/次，1次/d，持續給藥12周。

2.2 觀察指標及評價標準

2.2.1 中醫臨床證候積分 治療前后參照2002年衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》的癥狀分級量化積分表[5]，記錄脅肋疼痛、倦怠乏力、腹脹脘悶、神疲懶言、納差、惡心嘔吐、便溏癥狀積分和總積分。療效判定標準：癥狀或體征消失，證候積分降低≥95%判定為痊愈；癥狀或體征顯著緩解，證候積分降低≥70%判定為顯效；癥狀或體征有所改善，且證候積分降低≥30%判定為有效；癥狀或體征無改善跡象或加重，證候積分降低＜30%判定為無效。總有效率＝(痊愈＋顯效＋有效)例數/總例數×100%。

2.2.2 肝功酶學指標 谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)及堿性磷酸酶(ALP)。

2.2.3 血脂代謝指標 三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)。

2.2.4 肝組織脂肪樣病變程度指標 肝臟脂肪含量測定Fibroscan可對肝臟脂肪含量進行測量，以受控衰減參數(CAP)值為參考，正常肝臟：CAP＜238相當于脂肪含量≤10%；輕度脂肪肝：238≤CAP＜259相當于脂肪含量11%～33%；中度脂肪肝：259≤CAP＜292相當于脂肪含量34%～66%；重度脂肪肝：CAP≥292相當于脂肪含量≥67%。

2.3 統計學方法 在計算機上運用SPSS 26.0軟件處理數據，等級資料采用秩和檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，行t檢驗，計數資料以率[n(%)]表示，行X2檢驗，檢驗水準α＝0.05。

3 研究結果

研究過程中對照組脫落3例，均因服用其他影響療效的相關藥物而脫落；治療組脫落5例，其中2例因其他疾病住院治療而脫落，3例因自行中斷檢查與治療而脫落。最終對照組納入47例，治療組納入45例。

3.1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 治療前兩組各中醫證候積分及總分組間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。較治療前，治療組各中醫證候積分及總分在治療12周后均顯著降低(P＜0.05)；對照組治療12周后納差積分及總積分均較治療前顯著降低(P＜0.05)，而脅肋疼痛、倦怠乏力、腹脹脘悶、神疲懶言、惡心嘔吐及便溏等積分組內比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。治療12周后治療組脅肋疼痛、倦怠乏力、神疲懶言、惡心嘔吐、便溏積分及總分均低于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(±s) 單位：分

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(±s) 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

例數 脅肋疼痛 倦怠乏力 腹脹脘悶 神疲懶言治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 50 45 1.58±0.84 0.44±0.55**△ 1.60±0.90 0.67±0.56**△△ 1.52±0.89 0.62±0.65* 1.70±0.84 0.83±0.58**△△對照組 50 47 1.66±0.89 1.30±0.81 1.54±1.03 1.11±0.91 1.56±0.91 1.13±0.77 1.54±0.91 1.40±0.77 t值 0.462 5.924 -0.309 2.761 0.223 3.397 -0.915 4.090 P值 0.561 0.034 0.178 0.009 0.815 0.590 0.518 0.006組別例數 納差 惡心嘔吐 便溏 總積分組別治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 50 45 1.36±0.83 0.76±0.61* 1.50±0.79 0.62±0.49**△ 1.36±0.90 0.44±0.50**△ 10.62±2.84 4.38±1.84**△對照組 50 47 1.28±0.81 1.06±0.64* 1.40±0.78 1.30±0.72 1.12±0.77 1.34±0.70 10.10±3.25 8.64±2.44*t值 -0.489 2.366 -0.636 5.239 -1.432 7.024 -0.851 9.418 P值 0.691 0.439 0.918 0.018 0.099 0.036 0.221 0.049

3.2 兩組患者療效比較 治療前兩組各中醫證候積分及總分組間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療12周后，治療組療效總有效率86.67%高于對照組療效總有效率65.96%(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(%)]

3.3 兩組患者治療前后肝功酶學指標比較 治療前兩組肝功酶學指標組間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組肝功酶學指標ALT、AST、GGT及ALP水平組內比較，治療12周后較治療前顯著降低(P＜0.01)。治療12周后治療組肝功酶學指標ALT、AST及GGT水平低于對照組(P＜0.05)，而肝功酶學指標ALP水平組間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功酶學指標比較(±s) 單位：U/L

表3 兩組患者治療前后肝功酶學指標比較(±s) 單位：U/L

注：ALT＝谷丙轉氨酶，AST＝谷草轉氨酶，GGT＝谷氨酰轉肽酶，ALP＝堿性磷酸酶；與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

例數 ALT AST組別 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 50 45 270.80±210.16 126.99±86.59**△△ 199.35±162.68 94.11±61.08**△對照組 50 47 290.48±221.69 176.23±131.07** 200.76±159.69 128.17±94.94**t值 0.455 2.116 0.044 2.036 P值 0.449 0.001 0.971 0.017組別例數 GGT ALP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 50 45 206.06±157.53 99.95±63.71**△ 208.69±128.87 120.89±56.17**對照組 50 47 199.79±160.74 130.90±102.40** 215.33±146.92 130.14±83.22**t值 -0.197 1.731 0.240 0.622 P值 0.893 0.025 0.319 0.074

3.4 兩組患者治療前后血脂代謝指標比較 治療前兩組血脂代謝指標組間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組血脂代謝指標TG、TC水平組內比較，治療12周后較治療前顯著降低(P＜0.05)。兩組治療12周后比較，治療組TG、TC均較對照組降低更明顯(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血脂代謝指標比較(±s) 單位：mmol/L

表4 兩組患者治療前后血脂代謝指標比較(±s) 單位：mmol/L

注：TG＝三酰甘油，TC＝總膽固醇；與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

?組別 例數 TG TC治療前 治療后50 45治療前 治療后 治療前 治療后治療組 2.87±1.20 1.42±0.56**△△ 9.11±1.97 6.29±1.36*△對照組 50 47 2.30±1.54 1.76±1.08* 8.41±2.51 6.40±1.79*t值 -2.075 1.870 -1.553 0.315 P值 0.094 0.001 0.051 0.022

3.5 兩組患者治療前后肝組織脂肪樣病變程度指標比較 治療前兩組肝組織脂肪樣病變程度指標CAP值組間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組患者治療12周后肝組織脂肪樣病變程度指標CAP值較治療前明顯降低(P＜0.01)。兩組治療12周后比較，治療組肝組織脂肪樣病變程度指標CAP值較對照組降低更明顯(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后肝組織脂肪樣病變程度指標比較(±s)單位：dB/m

表5 兩組患者治療前后肝組織脂肪樣病變程度指標比較(±s)單位：dB/m

注：CAP ＝Fibroscan 受控衰減參數；與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數 CAP治療前 治療后 治療前 治療后治療組 50 45 300.14±59.56 242.77±21.91**對照組 50 47 305.50±65.88 268.70±38.44**△t值 0.427 3.332 P值 0.678 0.007

4 討論

MAFLD的患病率呈急劇上升趨勢，已嚴重影響人類健康。MAFLD發病具體機制尚未明確，伴隨臨床對MAFLD具體發病機制研究的深入，觀察到在MAFLD病變中炎性反應可能起到驅動作用，機體遭受一定刺激后釋放炎性因子入血，致使肝臟出現損傷、纖維化或炎癥[6]。研究報道，NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)在成熟后會將pro-IL-18、pro-IL-1β兩種白介素前體轉變為炎性因子，從而加劇肝臟炎性反應，增加MAFLD發病的風險及病情進展程度[7]。通常情況下患者MAFLD發作時癥狀輕微且少，如若未能及早發現并實施診斷性干預，病情會進展，導致出現嚴重的肝纖維化與肝硬化[8]。脂肪肝不僅可進展為肝硬化，還可能引起如心腦血管、腎臟、內分泌、婦科等多種疾病[9]。相關文獻報道，脂肪肝發作的獨立危險因素之一為肥胖，相比于全身肥胖，腹型肥胖誘導脂肪肝發病的危險性更高，且腹型肥胖與高TG血癥間交互會增加脂肪肝發病的風險性[10]。部分研究報道UDCA既能降低肝脂肪含量，改善脂質代謝，又可促膽汁酸代謝，加速肝功能的改善[11]。但對于MAFLD患者而言，基礎治療方案仍為調整飲食結構與不良生活方式，以降低肝臟中脂肪含量，減弱脂肪性肝炎與纖維化，并通過劑量依賴的方案改善病情[12]。當前MAFLD最新指南中強調MAFLD一線治療的方案，仍為調整飲食，減重以及必要的有氧運動干預[11]，尚無治療MAFLD的特效藥物。

祖國醫學中對MAFLD沒有明確的記載，結合癥狀等特點可將MAFLD歸納為中醫“肝癖”“脅痛”“積聚”等范疇之中[3]。MAFLD乃為本虛標實之病，病位在于“肝”，且肝臟會對脾腎等臟腑造成影響，病因主要為先天不足、久病體虛、情志失調、飲食不節等，病機關鍵為痰、濕、瘀[13-14]。2017年NAFLD中西醫結合診療指南[4]將NAFLD分為四個證型，即濕熱蘊結、肝郁脾虛、痰瘀互結、痰濁內阻，均可通過辨證施治的方案治療。目前尚未有特異性治療MAFLD的藥物，已有研究表明[14]，中藥在脂肪肝治療方面具有顯著優勢，其安全性高、針對性強、療效顯著，多數中醫專家以中藥經典方劑或者自擬方劑可治療該癥，且在治療原則上強調辨證、辨病相結合，并重視分期與對癥治療，取得較滿意的臨床療效。

針對目前國內外研究現狀，以往國內外絕大多數研究均集中于以比較單純的西藥或中藥治療脂肪性肝病為主，而經臨床觀察發現，以中醫傳統煎劑聯合穴位刺激類療法治療MAFLD亦能取得良好的臨床療效，中醫傳統煎劑聯合穴位刺激類療法從辨證論治及整體觀念出發，治療優勢為多環節、多途徑及多靶點，且療效顯著、安全性高，在臨床被廣泛應用[15]。目前臨床常用的穴位刺激類療法有針刺療法、穴位埋線、穴位注射、穴位貼敷及耳穴壓豆等，上述均為中醫穴位刺激療法，在此基礎上配合中醫的傳統湯藥能發揮協同作用，既能刺激穴位刺激，又可以中藥內服方式促疾病康復，通過現代醫學與藥理以及中藥性味歸經對中醫“證”與“癥”的治療進一步完善。本次研究中采用中醫傳統煎劑脂肝湯辨證加減，基礎藥物組成中茵陳蒿清利肝經濕熱，能驅邪外出，可改善膽汁酸代謝，促進脂肪代謝，減少脂肪新生；澤瀉利水滲濕瀉火，可抑制脂質合成并改善肝功能；板藍根、虎杖、荷葉可清熱解毒，升清降濁，調節脂質代謝；白術健脾益氣、燥濕利水，茯苓利水滲濕、健脾寧心，麩炒枳殼破氣消積，行氣寬中，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，木瓜化濕和胃，凈山楂行肝經之瘀、消食健胃，協同益氣健脾、和胃化濕、行氣消瘀之功，可抗氧化、提高肝細胞代謝能力，降低血糖和脂質水平，并在一定程度上阻止脂肪在肝組織中積累；枸杞子可引諸藥入肝血以滋腎補肝；諸藥合用，共奏清熱利濕解毒、健脾和胃、行氣消瘀以改善肝功能、促進肝臟脂肪代謝，減少肝細胞脂肪集聚之效。穴位刺激類療法通過肌膚腠理深入經絡臟腑，從而調節病變的臟腑及整體機能。該癥通過辨證取穴，其中取穴以胃、脾、肝、膽、腎及膀等為主，將三陰交、肝俞、豐隆、太沖、足三里、陰陵泉等作為主穴。其中肝俞為肝之背腧穴，三陰交屬足太陰脾經穴，又被稱之為三陰經交會穴，而太沖是足厥陰肝經原穴，取之皆可協同治療與其相應的肝臟疾患。“多食肥甘，易生痰濕”，研究發現痰濕是MAFLD發病的病理性因素之一，豐隆配合陰陵泉能協同發揮祛濕、祛痰之效，方可杜絕生痰之源，足三里屬足陽明胃經合穴，以針刺之能起到疏通經絡、調理中焦的作用，上述穴位刺激后共奏扶正祛邪之效。故脂肝湯加減聯合穴位刺激類療法治療MAFLD體現了其清熱利濕、健脾和中、行氣消瘀、調理中焦、疏通經絡的整體觀念及辨證論治的學術思想。

本研究表明，經治療12周后，治療組各中醫癥狀均較治療前顯著改善，對照組納差癥狀較治療前也明顯改善，且相比于對照組，治療組脅肋疼痛、倦怠乏力、神疲懶言、惡心嘔吐及便溏癥狀均顯著改善，治療組療效優于對照組。治療12周后，兩組肝功酶學指標ALT、AST、GGT及ALP均較治療前顯著好轉；治療12周后，治療組ALT、AST及GGT較對照組改善更明顯。兩組患者治療12周后血脂代謝指標TG、TC均較治療前顯著降低，且治療組TG、TC均較對照組降低更為明顯。兩組患者治療12周后肝組織脂肪樣病變程度指標Fibroscan CAP值較治療前明顯降低，而治療組CAP值較對照組降低更顯著。

綜上所述，提示脂肝湯加減聯合穴位刺激類療法治療MAFLD療效肯定，不僅可緩解患者臨床癥狀，還可改善脂質代謝功能，降低肝組織脂肪樣病變程度，促進肝細胞功能恢復，從而提升療效，且臨床療效更優于單純口服西藥治療，并給患者帶來良好的社會及經濟效益。