系統免疫炎癥指數在早期結直腸癌及癌前病變篩查中的應用價值

王 蕓 李文坤 蘇珈儀 王亞丹 吳 靜,*

(1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院醫療保健中心，北京 100050； 2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心，北京 100050； 3.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院消化內科，北京 100038)

關于結直腸癌的發病機制，Morson[1-2]提出的“腺瘤-癌序貫學說”目前被普遍接受。該學說認為70%～90%的結直腸癌來源于結直腸腺瘤，結直腸腺瘤為結直腸癌的癌前病變。早期發現并及時治療結直腸癌前病變被認為是降低結直腸癌發病率及病死率的重要手段，因此在臨床實踐中，通常切除腸鏡檢查中發現的所有息肉并進行病理檢查。隨著內鏡技術不斷發展，各種內鏡輔助診斷技術(如色素內鏡、放大內鏡、熒光內鏡、激光共聚焦內鏡和電子染色內鏡等)及內鏡診斷分型標準[如pit pattern 分型、Sano 分型、NICE (narrow-band imaging international colorectal endoscopic)分型和JNET(Japanese narrow-band imaging expert team)分型等]也不斷出現，內鏡診斷是制定結直腸病變治療決策的重要依據[3]。但目前為止內鏡醫師仍無法完全依賴內鏡準確診斷所有結直腸病變的病理性質，臨床實踐中因未能準確診斷病變的病理性質，而導致過度治療或治療不徹底的情況時有發生。因此，亟需尋找能夠輔助內鏡醫師術前準確診斷結直腸病變病理性質的指標。

1863年Virchow首次報道了惡性腫瘤和炎癥之間的關系，此后大量研究證實炎癥反應在腫瘤的發生發展中起到非常重要的作用[4]。各類免疫細胞是腫瘤微環境的重要組成部分，其通過分泌多種細胞因子使免疫細胞在腫瘤微環境中聚集，進一步加重氧化損傷和其他負面生物效應，這些作用的相互疊加最終促使了正常細胞向腫瘤細胞的轉化，并影響腫瘤細胞的增殖和侵襲能力[5]。炎癥在腫瘤的生物學行為中起著重要的作用，這一作用不僅體現在腫瘤局部微環境中[6]，機體系統性炎癥也在腫瘤的發生發展中發揮著作用[7-8]。不同種類的造血細胞、細胞因子、生長因子以及激素水平的變化均能反映機體全身炎癥狀態。全血細胞計數(full blood count, FBC)，C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)，白蛋白以及基于這些炎癥指標計算得出的復合型炎癥指標，不僅可以反映機體全身炎癥狀態，還可以體現腫瘤患者的抗腫瘤反應和免疫監視狀態，根據這些炎癥指標可以對腫瘤患者的預后做出預測[7-10]。外周血中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR，NLR=中性粒細胞計數÷淋巴細胞計數)，血小板-淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR，PLR=血小板計數÷淋巴細胞計數)和系統免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index, SII，SII=血小板計數×中性粒細胞計數÷淋巴細胞計數)這些復合型炎癥指標可以由全血細胞計數結果計算得出。一般情況下，NLR、PLR和SII的增加，與腫瘤患者預后不良有關[7-14]。近期的研究[15-17]顯示，NLR、PLR和SII這些復合型炎癥指標同樣可以作為結直腸癌患者的預后預測指標。

雖然炎癥在早期結直腸癌及癌前病變的發生發展中起著非常重要的作用，但目前僅有少量研究[18]報道炎癥指標可用于區分結直腸高危腺瘤和低危腺瘤，且并未對不同炎癥指標術前診斷早期結直腸癌以及癌前病變的病理性質的準確性進行研究。為了明確在早期結直腸癌及癌前病變篩查過程中，這些炎癥指標是否可作為術前診斷早期結直腸癌及癌前病變病理性質的指標，本研究收集了被確診為早期結直腸癌和結直腸癌前病變患者的術前外周血炎癥指標的結果，分析不同炎癥指標術前診斷早期結直腸癌及癌前病變病理性質的準確性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2008年2月至2020年12月在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院內鏡中心發現早期結直腸癌或癌前病變，并完成病變治療的440例患者為研究對象，將其中增生性息肉、管狀腺瘤、鋸齒狀腺瘤、絨毛狀腺瘤共389例患者合并為結直腸癌前病變組(對照組)，將早期結直腸癌患者51例作為早期結直腸癌組(病例組)。納入標準：經過完整的結腸鏡檢查發現早期結直腸癌或癌前病變的患者，并在首次發現病變的3個月內接受內鏡或手術治療。排除標準：①涉及本研究的血常規、白蛋白、CRP等檢查或其他資料不完善者；②初次結腸鏡檢查為腸梗阻、消化道潰瘍、進展期結直腸癌、家族性腺瘤性息肉病、遺傳性非息肉性結腸癌、増生性息肉綜合征、P-J綜合征及炎癥性腸病(Crohn病、潰瘍性結腸炎)等患者；③合并急性感染性疾病或慢性消耗性疾病者；④接受激素或免疫抑制劑治療的患者；⑤近1個月內使用過抗生素者。本研究符合赫爾辛基宣言，經首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會審核批準[2018年科研倫審第(59)號]，并獲得所有研究對象的書面知情同意書。

1.2 資料收集

通過醫院電子病歷管理系統收集早期結直腸癌或癌前病變患者治療前的血常規、血生化及CRP結果，并依據患者血常規結果計算NLR、PLR和SII。其他臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、體質量指數(body mass index, BMI)、結腸癌家族史、結腸癌手術史、高脂血癥病史、糖尿病病史、阿司匹林使用史，結直腸病變部位、直徑、數目、病理組織學分類及分級、病變內鏡下治療方式等。分析早期結直腸癌及癌前病變的臨床病理特征與不同炎癥指標的相關性。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組研究對象基本特征比較

將早期結直腸癌和結直腸癌前病變兩組患者的一般資料、實驗室檢查結果、結腸鏡檢查結果和其他臨床資料等進行比較分析，結果顯示，吸煙史、病變部位、病變大小、病變數目、病變治療方式，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 早期結直腸癌組與結直腸癌前病變組患者的基本特征

2.2 兩組研究對象炎癥指標水平比較

早期結直腸癌和結直腸癌前病變兩組患者炎癥指標比較結果顯示，早期結直腸癌組中性粒細胞計數、NLR、SII水平高于結直腸癌前病變組，組間比較差異有統計學意義(P< 0.05)；兩組間其余炎癥指標比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，詳見表2。

表2 早期結直腸癌組與結直腸癌前病變組炎癥指標比較

2.3 炎癥指標與早期結直腸癌關系的多因素分析

以是否患早期結直腸癌為因變量，將上述分析中P<0.1的變量(BMI、吸煙史、高脂血癥病史、病變部位、病變大小、病變數目、病變治療方式、中性粒細胞計數及NLR、SII)納入多因素Logistic回歸，采用向前逐步法，進行多因素分析。分析結果顯示，高脂血癥病史(P=0.009)、病變部位(P=0.000)、病變大小(P=0.000)、病變數目(P=0.024)及SII(P=0.004)是早期結直腸癌的獨立影響因素，詳見表3。

表3 炎癥指標與早期結直腸癌關系的多因素Logistic回歸分析

2.4 SII對早期結直腸癌的診斷價值

以ROC 曲線確定SII診斷早期結直腸癌及癌前病變病理性質的閾值。ROC曲線分析顯示(圖1)，SII對早期結直腸癌與結直腸癌前病變的病理性質有一定的診斷價值(曲線下面積0.643，95%CI: 0.560 ～ 0.725，P=0.001)；當SII為500.27時，其診斷早期結直腸癌的靈敏度為54.9%，特異度為70.7%，但診斷結果與病理結果的一致性較差(Kappa < 0.40)，詳見表4。

圖1 SII診斷早期結直腸癌的ROC曲線

表4 SII對早期結直腸癌及癌前病變的診斷效能

3 討論

外周血中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數，以及白蛋白、C反應蛋白均是炎癥反應標志物，因其檢測過程簡單且相對廉價，在臨床廣泛應用于判斷機體的炎癥水平。在惡性腫瘤患者中，腫瘤組織缺氧、壞死以及相關抗凋亡信號通路激活可導致全身炎癥反應[19]。腫瘤細胞釋放的粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等可導致機體中性粒細胞增多，從而激活內皮細胞和實質細胞，促進腫瘤細胞的轉移[20]。同時，中性粒細胞分泌的多種細胞因子，如：促血管生成因子、生長因子、金屬蛋白酶組織抑制劑等，均可介導腫瘤細胞的增殖和轉移[21-23]。血小板同樣可以釋放多種細胞因子促進腫瘤細胞的增殖[24]，血小板還可以增加腫瘤細胞的黏附能力以逃避宿主的免疫監測，保護腫瘤細胞免受抗腫瘤免疫反應的影響，進而促進腫瘤細胞的血管生成和轉移[25-26]。淋巴細胞是抑制腫瘤發生發展的一個重要組成部分，機體的抗腫瘤反應依賴于淋巴細胞的細胞免疫反應，淋巴細胞可抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，腫瘤中T淋巴細胞活性降低與原發腫瘤的進展有關[27-28]。

NLR、PLR、SII是基于不同炎癥細胞(中性粒細胞、淋巴細胞、血小板)計數為基礎的復合型炎癥指標，每項指標均同時納入促腫瘤炎癥細胞(中性粒細胞、血小板)及抗腫瘤炎癥細胞(淋巴細胞)計數結果，可以更加全面地反映腫瘤炎癥反應與宿主的抗腫瘤細胞免疫的關系。既往的研究[7-12]結果顯示，NLR、PLR和SII的增加，與腫瘤患者的不良臨床結局有關，即復合型炎癥指標升高，與腫瘤的增殖、進展和轉移相關。近期的研究[15-17]顯示，NLR、PLR和SII這些復合型炎癥指標同樣可以作為結直腸癌患者的預后預測指標。早期結直腸癌是指局限于黏膜層或者黏膜下淺層的腫瘤，無論病變大小以及是否伴有淋巴結轉移。隨著結腸放大內鏡、色素內鏡和窄帶成像內鏡技術在臨床的不斷普及和應用，以及內鏡下治療技術的不斷改進，越來越多的早期結直腸癌在內鏡下被診斷及治療。當早期結直腸癌局限于黏膜內層或僅浸潤至黏膜下淺層時，極少發生淋巴結轉移；一旦浸潤至黏膜下層超過1 000 μm時，淋巴結轉移率可達6%～12%[3-29]。若早期結直腸癌患者在接受內鏡治療前未被明確診斷，或未接受進一步檢查評估病變浸潤深度，將極有可能造成病變非治愈性切除，而使患者預后不良。已有的研究主要分析不同炎癥指標區分結直腸高危腺瘤和低危腺瘤能力[18]，以及區分非腫瘤性病變(增生性息肉)和腫瘤性病變(腺瘤、低級別上皮內瘤變、早期結直腸癌、進展期結直腸癌)的能力[30]，目前尚無研究探討不同炎癥指標能否用于診斷早期結直腸癌。為此本研究將增生性息肉、管狀腺瘤、鋸齒狀腺瘤、絨毛狀腺瘤患者合并為結直腸癌前病變組(對照組)，進而將所有患者分為早期結直腸癌和結直腸癌前病變兩組，通過單因素分析與多因素Logistic回歸分析發現， SII與早期結直腸癌及結直腸癌前病變的病理類型相關，且為病變的病理性質的獨立影響因素。進一步繪制ROC曲線發現，SII診斷早期結直腸癌的ROC曲線下面積為0.643，SII的診斷臨界值為500.27，其診斷早期結直腸癌的靈敏度為54.9%、特異度為70.7%。Sumimoto等[31]研究結果顯示，使用放大窄帶成像內鏡JNET分型標準診斷早期結直腸癌的靈敏度為61.9%、特異度為82.8%。從本研究可以看出， SII診斷早期結直腸癌的靈敏度已經非常接近Sumimoto等報道的內鏡診斷分型，SII可由血常規檢查獲得，無需進行有創性檢查，且血常規檢查是患者進行結腸鏡檢查前的常規檢查項目，所以術前獲得SII結果具備廉價、簡單、可靠等優點，在各級醫院均可開展。以上結果提示，SII用于早期結直腸癌及癌前病變的篩查，可能有助于內鏡醫師在行結腸鏡時初步判斷病變病理性質，以便為患者選擇最合適的治療方式。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明王蕓：提出研究思路，設計研究方案，撰寫論文；李文坤、蘇珈儀：采集、分析數據；王亞丹：審訂論文；吳靜：總體把關，審定論文。