糖尿病腎病慢性腎臟病4期患者腎臟臨床及病理因素與預后的關系

于天宇 姜世敏 高紅梅 鄒古明 李文歌

(中日友好醫院腎病科，北京 100029)

在多數發達國家，糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)已成為終末期腎病(end stage renal disease, ESRD)的主要病因[1]。逐年升高的糖尿病患病率和DN的嚴重并發癥及病死率給社會帶來了沉重的負擔[2-3]。在中國，DN的比例正逐年增高[4-5]。因此，減緩DN的進展是DN治療管理中的主要目的。目前針對DN患者的臨床基礎治療，如控制血糖、血壓和使用腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system, RAS)的抑制劑：血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)，有助于緩解白蛋白尿和保護腎功能，是延遲DN進展的主要方法[6]。為了研究在DN晚期常規治療是否仍可發揮腎臟保護作用、延緩ESRD的進程，本課題組回顧分析了腎功能處于慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)4期且接受腎活體組織檢查(以下簡稱活檢)病理診斷為DN的患者。探究CKD 4期DN患者臨床病理情況、治療方法及預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2002年1月至2021年3月在中日友好醫院腎病科經腎活檢病理診斷為DN的患者53例，根據是否發生終點事件將患者分為穩定組(20例)和進展組(33例)。本臨床研究獲得本院倫理委員會批準(審批號2018-43-K32)。在腎穿刺活檢前每位患者已簽署知情同意書。入組標準：入院后行腎組織穿刺活檢前15 mL·min-1·1.73 m-2≤估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 mL·min-1·1.73 m-2[根據慢性腎臟病流行病學合作研究公式(the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation, CKD-EPI)公式計算][7]；腎臟病理診斷為DN；腎臟活檢腎小球數8個；僅單純使用ACEI/ARB類藥物>3個月以上；隨訪大于4個月。排除標準：臨床資料不完整或隨訪信息缺失；合并其他非糖尿病腎病；年齡小于18周歲。

1.2 資料收集

收集并記錄患者入院腎穿刺前的臨床資料，包括年齡、性別、24 h尿蛋白定量、血肌酐、eGFR、血清白蛋白、血糖、血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、糖化血紅蛋白、血壓、ACEI/ARB類藥物使用情況、使用降糖藥物情況等。

1.3 腎組織活檢病理指標

腎穿刺組織均進行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。切片包含≥8個腎小球。分型依據2010年《美國腎臟病學雜志》發表的DN病理標準[8]: Ⅰ型為非特異性光鏡變化，經電鏡測量基底膜(glomerular basement membrane, GBM)增厚(男性GBM>430 nm，女性GBM>395 nm)；Ⅱ型為系膜增生>25%，其中Ⅱa型，系膜增生面積<毛細血管袢腔面積；Ⅱb型，系膜增生面積>毛細血管袢腔面積；Ⅲ型，結節性硬化，至少存在一個明確的K-W結節；Ⅳ型，腎小球硬化>50%。腎間質纖維化與腎小球萎縮(interstitial fibrosis and tubular atrophy, IFTA)：0～3分；腎間質炎癥、小動脈玻璃樣變、動脈硬化：0～2分。同時觀察腎小球球性硬化比例、節段硬化比例。

1.4 終點事件及隨訪

主要終點事件為進入終末期腎臟病(end stage renal disease, ESRD)或死亡。ESRD是指患者eGFR持續小于15 mL·min-1·1.73 m-2或開始透析。本研究中患者隨訪至2022年1月或發生終點事件。隨訪期間，允許ACEI/ARB類藥物互換。ACEI/ARB類藥物使用定義：腎組織活檢后繼續口服ACEI/ARB類藥物。若在治療期間出現高鉀血癥(血鉀≥5.5 mmol/L)或急性腎功能損傷等，停用ACEI/ARB類藥物治療。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 穩定組與進展組基線特征比較

本研究納入CKD4期的DN患者53例，其中男性36例(67.9%)，女性17例(32.1%)，中位年齡54歲。共有21例患者使用ACEI/ARB類藥物，其中穩定組11例(55%)，進展組10例(30.3%)。2組均以胰島素治療為主控制血糖，分別為70.0%和63.6%。2組間各基線特征比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 腎組織活檢前CKD4期糖尿病腎病患者臨床資料比較

2.2 穩定組與進展組病理基線資料比較

53例患者中，腎小球數目中位數為24個(范圍8～56個)。病理分型Ⅱb、Ⅲ及Ⅳ型例數分別為19例(35.8%)、32例(60.4%)及2例(3.8%)。將Ⅲ型和Ⅳ型較重的病理類型合并，并對2組間腎小球分期進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。IFTA、腎間質炎癥、小動脈玻璃樣變及動脈硬化評分方面，2組差異無統計學意義(P>0.05)。在腎間質小管血管的評分標準中，<6分的輕中度病變者，穩定組13例(占65%)，進展組19例(占57.6%)；7～9分病變較重者穩定組7例(占35%)，進展組14例(占42.4%)。詳見表2。

表2 CKD4期糖尿病腎病病理基線資料

2.3 隨訪及預后分析

如圖1A，對53例DN患者進行隨訪，中位隨訪時間為24(2.0,46.5)個月，中位腎臟生存時間為17.3(8.7,25.8)個月。為進一步研究CKD4期時RAS阻滯劑對DN患者是否還存在可能獲益。將患者分為未使用和使用ACEI/ARB組，未使用組(n=32)的中位腎臟生存時間為16.5(9.6,23.5)個月，使用ACEI/ARB組(n=21)的中位腎臟生存時間為20.7(8.8,25.8)個月。未使用組和使用ACEI/ARB組的12、18、24個月腎臟累積生存率分別為56.1%、47.7%、33.5%和64.6%、57.4%、35.9%。2組間的腎臟生存曲線差異無統計學意義(Log-rankχ2=1.382，P=0.240)。出現終點事件33例(62.3%)，其中死亡5例，死亡原因為膿毒癥、心力衰竭和呼吸衰竭等。未使用ACEI/ARB類藥物的原因包括存在禁忌證或高鉀血癥等(圖1B)，DN患者的病理分型主要表現為Ⅱb型(n=19)和Ⅲ型(n=32)，通過比較發現，病理分型與腎臟累積生存率差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1 CKD4期糖尿病腎病患者腎臟累積生存率

2.4 影響腎臟預后結局的多因素分析

以終點事件為因變量(穩定組=0，進展組=1)，納入年齡、三酰甘油、空腹血糖、腎小球病理分期為自變量進行多因素Cox回歸分析。結果顯示，血脂、空腹血糖、腎小球病理分期對腎臟預后結局的影響均無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 Cox回歸分析影響CKD4期糖尿病腎病患者腎臟生存的危險因素

3 討論

本研究對處于CKD4期且經腎穿刺活檢病理明確診斷為DN的患者進行隨訪。共53例患者，中位隨訪時間為24個月，中位腎臟生存時間為17.3個月。ACEI/ARB類藥物是目前針對糖尿病腎病治療的主要藥物，但對于CKD4期的DN患者繼續應用ACEI/ARB類藥物能否獲益仍存在不小爭議。

本文通過對糖尿病腎病患者進行病理結果分期及評分，發現穩定組和進展組在CKD4期時，腎小球、IFTA、腎間質炎癥、小動脈玻璃樣變及動脈硬化評分方面差異無統計學意義，這與之前研究[9]結果相一致。目前在國際上被廣泛應用的分型標準是2010年《美國腎臟病學雜志》發表的DN病理分型[8]。后續有研究[10-11]證明DN患者分型越高、IFTA評分越高、并存在小動脈透明變性和動脈硬化則提示腎臟預后越差。但該分型標準仍存在一些局限性，未研究處于同一腎功能水平的腎臟病理改變及預后。有研究[12-14]顯示，較晚期DN的腎功能減退不完全依賴于腎小球病變，其進展可能還受腎小管間質病變等因素共同決定。通過Cox回歸分析及校對，發現腎小球分期和空腹血糖不能成為影響CKD4期糖尿病腎病預后的獨立危險因素。這與其他研究[15]結果部分一致。

為進一步探究RAS阻滯劑治療方面的影響，本文回顧總結持續應用ACEI/ARB類藥物治療數據，發現繼續使用組比未使用組的中位腎臟生存時間延長了4.2個月，但2組間差異無統計學意義，提示繼續使用ACEI/ARB藥物對CKD4期DN患者延緩疾病進程的意義不大。盡管有臨床試驗[16]證明了通過阻斷RAS系統可緩解大量蛋白尿，延緩DN的進展并降低ESRD的發生率。但這些研究的重點是糖尿病的早期階段，而不是在中晚期DN的連續使用，可能對CKD4期人群不完全適用。一項納入53 912例患者并使用ACEI/ARB治療的研究[17]表明，CKD 4期患者在治療開始1年內停用ACEI/ARB的比例為45.3%。此外，一項大型的前瞻、隨機、雙盲臨床試驗研究報告[18]顯示，氯沙坦和厄貝沙坦降低了ESRD的發生率，但值得關注的是血壓和病死率無差異。在本研究中，患者的腎功能較差，且腎活檢時腎功能均處于CKD4期，在這一階段，ACEI或ARB治療效果并不理想。

該研究優點是患者在腎活檢時已處于CKD4期。根據CKD4期DN患者的隨訪數據評估了進展至ESRD的時間，該信息可作為將來臨床評估的參考，但還需要多中心、大量臨床數據和病理資料來進一步確認。未來將繼續在此基礎上擴大病例數量，進行更加深入的探討。

本研究顯示，處于CKD4期的DN患者病理類型主要集中在Ⅱb型和Ⅲ型，不同病理分型與DN預后無明顯相關性。是否繼續應用ACEI/ARB類藥物不能改善此類患者腎臟預后。因此，建議DN患者應早期診斷、盡早干預。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明于天宇：提出研究思路，設計、采集數據及撰寫；姜世敏：采集和分析數據；高紅梅、鄒古明：實驗、病理診斷；李文歌：總體把關。