HIF-1α、VEGF、CT征象與肺結節病理性質的相關性分析

王妨娥，郭 青，武慶杰，葛付超

（1.菏澤市第三人民醫院呼吸科，山東 菏澤 274000；2.菏澤市立醫院a 神經內科 b 呼吸與危重癥醫學科，山東菏澤 274000；3.菏澤醫學專科學校，山東 菏澤 274000）

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤。2018 年全球癌癥統計報告顯示，全球肺癌的發病率和致死率均居所有癌癥之首。近年來，隨著我國醫療衛生事業的發展，新輔助化療、放療、靶向治療、免疫治療在臨床上得到了廣泛的應用，但肺癌的致死率仍居高不下。可見，肺癌的早期診斷和早期治療十分重要。進行胸部CT 檢查時對肺結節性質的判斷主要是取決于肺結節病變的形態、內部結構、周圍特征和增強掃描的特征（包括空洞、胸膜凹陷、強化程度等）[1]。組織病理學檢查是肺結節性質診斷的“金標準”。有研究發現，HIF-1α、VEGF 在肺癌的發展和轉移過程中起著重要的作用[2]。在本文中，筆者主要是分析肺結節患者HIF-1α、VEGF 的表達情況、肺結節的CT 征象表現與其肺結節病理性質之間的相關性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

將我院近年來（2020.4-2021.7 期間）收治的40例住院治療并接受肺穿刺或手術的肺結節患者（病情經胸部CT 檢查得到確診）作為本次研究的對象。根據病理檢查結果的不同將其分為惡性組及良性組。惡性組20 例患者中有男性11 例，女性9 例；其中年齡最大的77 歲，最小的35 歲，平均年齡（58.59±3.65）歲。良性組20 例患者中有男性12 例，女性8 例；其中年齡最大的79 歲，最小的39 歲，平均年齡（58.63±3.63）歲。兩組患者的年齡等基本資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在檢查開始前均知曉本次研究的實施方法，且均自愿參與本次研究。本次研究經我院醫學倫理委員會批準。研究對象的納入標準是：由經驗豐富的醫師查閱相關影像學資料后確診為肺結節；肺結節的最大直徑＞4mm 且≤30mm，同時存在肺門增大、縱隔淋巴結腫大、肺不張等影像學表現。其排除標準是：合并有嚴重的感染性疾病；存在肺內炎性CT 影像學表現；肺結節的最大直徑≤4mm 或＞30mm。

1.2 方法

所有患者均需要進行HIF-1α、VEGF 檢測、CT檢查及免疫組化檢查。進行CT 檢查的方法是：進行常規的CT 掃描檢查，掃描層厚設置為5mm，掃描后需經由兩名經驗豐富的醫師閱片，并對圖像征象進行分析。進行免疫組化檢查的方法是：1）所用試劑：免疫組化試劑盒、抗體、磷酸鹽緩沖液(PBS)。2）蛋白表達的評定：將細胞質或細胞核呈現黃色作為陽性細胞的判斷標準，觀察并記錄陽性細胞率與顯色強度，每張切片在400 倍鏡中隨機采集5 個視野，統計陽性細胞與癌細胞的比率作為陽性細胞率，按照陽性細胞率的高低進行評分（分值為0 ～4 分）。根據染色程度進行顯色強度的評分。陽性細胞率評分的判定標準是：0 分( 陽性細胞率為0% ～5%)、1 分( 陽性細胞率為6% ～25%)、2 分( 陽性細胞率為26% ～50%)、3 分( 陽性細胞率為51% ～75%)、4 分( 陽性細胞率為76%～100%)。顯色強度評分的判定標準是：0 分(染色程度與陰性組相同)、1 分( 顏色為淡黃色)、2 分( 顏色接近深褐色)、3 分( 顏色為深褐色)。免疫組化評分為陽性細胞率評分與顯色強度評分的乘積。免疫組化評分在3 分以上為陽性病例。3）HIF-1α、VEGF蛋白表達相關性的評價：根據HIF-1α、VEGF 蛋白高表達和低表達的分類標準將表達評分為8 分及8 分以上判定為高表達，表達評分為3 ～7 分判定為低表達。

1.3 觀察指標

對比兩組患者HIF-1α、VEGF 的水平、CT 征象；分析兩組患者HIF-1α、VEGF 的水平、CT 征象與其肺結節病理性質（腫瘤分期、大小、分化程度、轉移情況）的相關性。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 對比兩組患者HIF-1α、VEGF 的水平

良性組患者HIF-1α、VEGF 的水平均明顯高于惡性組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者HIF-1α、VEGF 水平的對比（± s）

表1 兩組患者HIF-1α、VEGF 水平的對比（± s）

組別HIF-1α（ng/mL）VEGF（pg/mL）惡性組（n=20） 1.35±0.23512.26±13.26良性組（n=20） 1.95±0.11637.59±23.54 t 值10.52520.745 P 值0.0010.001

2.2 對比兩組患者的CT 征象

分析兩組患者的CT 征象可見，惡性組患者病灶邊緣不規則、存在分葉現象、內部均勻征象的比例均明顯高于良性組患者，良性組患者病灶邊緣清楚、存在內部鈣化及胸膜征的比例均明顯高于惡性組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者CT 征象的對比[例(%)]

2.3 HIF-1α、VEGF、CT 征象與肺結節病理性質（腫瘤分期、大小、分化程度、轉移情況）的相關性

進行Logistic 回歸分析的結果顯示，兩組患者HIF-1α、VEGF 的水平、CT 征象與其肺結節的病理性質（腫瘤分期、大小、分化程度、轉移情況）存在相關性。詳見表3。

表3HIF-1α、VEGF、CT 征象與肺結節病理性質（腫瘤分期、大小、分化程度、轉移情況）相關性的Logistic 回歸分析

3 討論

近年來，肺癌仍呈現出高發態勢，且致死率一直居高不下。此病患者經治療后的遠期生存率相對較低[3]。惡性肺結節在早期并無明顯的特征表現，故在實際臨床病情診斷及治療中，多數此病患者在就診時都已經處于病情的中晚期，而在這一時期開始進行治療的患者其遠期生存率遠不及在早期開始進行治療的患者[4]。近年來，隨著我國醫療技術的不斷提高，低劑量高分辨率螺旋CT 檢查逐漸廣泛應用于臨床，這在一定程度上提高了我國群眾肺結節（其中最常見的是孤立性結節）的檢出率[5]。該疾病具有肺門增大、肺內浸潤影等影像學表現[6]。臨床上常見的惡性肺結節病變其CT 征象多表現為毛刺征、空泡征等。根據惡性肺結節病變患者的CT 征象能夠判定其腫瘤的臨床分期及分化程度，同時也可判斷其腫瘤是否發生轉移。借助CT 影像能夠直接對患者的腫瘤進行觀察，從而可確定其腫瘤的大小，提高腫瘤的檢出率[7]。雖然用影像學檢查診斷肺結節具有較高的特異性及敏感性，但目前臨床上單用此類檢查對肺結節的良惡性進行診斷仍存在一定的局限性（診斷早期肺結節良惡性的效果欠佳）。有研究指出，早期肺部惡性病變患者在進行手術治療后其遠期生存率可高達90% 以上，而中晚期肺部惡性病變患者其術后遠期生存率僅為5% 左右。可見，在肺部惡性病變患者發病早期檢出其病情并及時采取相關治療措施對挽救其生命具有重要的意義[8]。隨著臨床研究的不斷深入，有學者發現部分生物學指標能夠作為早期肺部惡性病變的診斷指標，其中包括了HIF-1α、VEGF 等[9]。HIF-1α是上個世紀末期在缺氧的細胞核提取物中發現的一種核轉錄因子，由HIF-1α 和HIF-1β 兩個亞單位組成，其生物學活性主要由HIF-lα 亞基的表達和活性決定[10]。在正常的氧濃度環境下，細胞內的HIF-1α呈現不穩定現象，容易被氧依賴性泛素蛋白酶降解，半衰期較短。而在低氧的情況下，HIF-1α 的穩定性較高，其能夠在轉運至細胞核后形成二聚體，同時能夠與缺氧反應元件結合，促進血管內皮生長因子等的表達[11]。有研究發現，在多種惡性腫瘤組織中均能夠檢出較高水平的HIF-1α。可見，HIF-1α 在惡性腫瘤的發生及發展中起著重要的作用[12]。此外，在細胞缺氧的狀態下，HIF-1α 會調節下游基因VEGF，故可提高患者體內VEGF 的水平（VEGF 的合成量可增高至正常水平下的12 倍之多）[13-14]。VEGF 是調節和控制腫瘤組織滋養血管生長的關鍵因素，其在腫瘤發生及發展的過程中起著重要的作用。有研究指出，在惡性腫瘤患者發病的早期階段對其進行VEGF 檢測有助于醫師判定其病情的類型及嚴重程度[15]。可見，HIF-1α、VEGF、CT 征象與肺結節的病理性質均具有較高的相關性，進行HIF-1α、VEGF 檢測、CT 檢查有助于確定患者的疾病類型，提高其病情的檢出率。本研究的結果顯示，良性組患者HIF-1α、VEGF 的水平均明顯高于惡性組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。可見，監測HIF-1α、VEGF 水平的變化有助于對患者腫瘤的良惡性進行區分。分析兩組患者的CT 征象可見，惡性組患者病灶邊緣不規則、存在分葉現象、內部均勻征象的比例均明顯高于良性組患者，良性組患者病灶邊緣清楚、存在內部鈣化及胸膜征的比例均明顯高于惡性組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。進行Logistic 回歸分析的結果顯示，兩組患者HIF-1α、VEGF 的水平、CT 征象與其肺結節的病理性質（腫瘤分期、大小、分化程度、轉移情況）存在相關性。這表明，HIF-1α、VEGF 水平與CT 征象均與肺結節的病理性質有一定的關聯，臨床上可通過觀察HIF-1α、VEGF 水平、CT 征象來對患者的腫瘤分期、良惡性質、大小及轉移情況進行判定。

綜上所述，HIF-1α、VEGF、CT 征象與肺結節病理性質均有一定的相關性，進行HIF-1α、VEGF檢測、CT 檢查有助于判定患者腫瘤的良惡性。此法值得在臨床上推廣應用。