白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌的療效及不良反應(yīng)研究

王子紅，陳文彰

（北京市石景山醫(yī)院腫瘤科，北京 100043）

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀不明顯，但進(jìn)展迅速，多數(shù)患者確診時(shí)都已處于病情晚期。部分患者接受根治性手術(shù)后仍會(huì)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致病情復(fù)雜難治[1]。臨床研究顯示，局部病灶的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是乳腺癌的主要致死因素，目前臨床上對(duì)上述情況仍缺乏有效的控制手段（無(wú)法阻止腫瘤細(xì)胞通過(guò)血管和淋巴道轉(zhuǎn)移）[2]。化療仍是晚期乳腺癌首選的治療方法。白蛋白紫杉醇是一種新型的紫杉醇制劑，其無(wú)需借助具有高致敏性的助溶劑即可實(shí)現(xiàn)紫杉醇的快速釋放，從而可提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，具有高效、低毒的優(yōu)勢(shì)[3]。分子生物學(xué)手段是評(píng)估乳腺癌預(yù)后的重要方法。乳腺癌缺失基因1（DBC1）可參與乳腺癌細(xì)胞的凋亡、增殖等過(guò)程，是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要調(diào)節(jié)因子之一。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）是一種壽命調(diào)節(jié)因子，在惡變細(xì)胞中的表達(dá)水平較高[4]。本文對(duì)在我院接受治療的82 例晚期乳腺癌患者進(jìn)行研究，旨在探討用白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018 年1 月至2021 年6 月在我院接受治療的82 例晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：經(jīng)病理檢查被確診患有晚期乳腺癌；腫瘤的TNM 分期為Ⅳ期；病情的病理類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；CT 檢查顯示已發(fā)生癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；KPS 評(píng)分＞60 分；既往未接受過(guò)手術(shù)、放化療、靶向治療及內(nèi)分泌治療。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：有化療禁忌、無(wú)法耐受化療。將其隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。觀察組41 例患者的年齡為35 ～78 歲，平均年齡（57.3±10.2）歲；其中有肝轉(zhuǎn)移患者8 例、骨轉(zhuǎn)移患者11 例、肺轉(zhuǎn)移患者22 例。對(duì)照組41 例患者的年齡為35 ～76 歲，平均年齡（56.8±9.9）歲；其中有肝轉(zhuǎn)移患者7 例、骨轉(zhuǎn)移患者10 例、肺轉(zhuǎn)移患者24 例。兩組研究對(duì)象的年齡、腫瘤轉(zhuǎn)移部位等基礎(chǔ)資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

為對(duì)照組患者使用紫杉醇聯(lián)合卡培他濱進(jìn)行治療，給藥前1 d 及給藥當(dāng)天進(jìn)行口服地塞米松預(yù)處理。第1 d 靜脈滴注紫杉醇135 ～150 mg/m2（滴注時(shí)間至少在3 h 以上），第1 d ～第14 d 口服卡培他濱，每次950 mg/m2，2 次/d（于飯后半小時(shí)服用）。為觀察組患者使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡培他濱進(jìn)行治療，第1 d 靜脈滴注白蛋白紫杉醇260 mg/m2（30 min 內(nèi)完成滴注），卡培他濱的用法同對(duì)照組患者。兩組患者均以21 d 為1 個(gè)治療周期，均治療至少2 個(gè)周期。治療期間給予患者止吐、水化、抑酸等對(duì)癥處理。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[5]將兩組患者的療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。治療有效率=（CR 例數(shù)+PR例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。臨床控制率=（CR 例數(shù)+PR例數(shù)+SD 例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)（包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損傷、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性等）的發(fā)生情況，根據(jù)WHO 抗癌藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)判定。治療前后檢測(cè)兩組患者SIRTl 和DBCl 表達(dá)的陽(yáng)性率，采用免疫組化法對(duì)標(biāo)本進(jìn)行染色處理，進(jìn)行SIRT1 及DBC1 抗體孵育后用半定量法對(duì)SIRTl 和DBCl 的表達(dá)進(jìn)行評(píng)估。以細(xì)胞核中出現(xiàn)黃棕色顆粒為陽(yáng)性，根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)進(jìn)行評(píng)分，并計(jì)算SIRTl 和DBCl 表達(dá)的陽(yáng)性率[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的治療有效率（53.66%）、臨床控制率（85.37%）均明顯高于對(duì)照組患者的治療有效率（31.71%）、臨床控制率（73.17%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較

2.2 治療后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療后，觀察組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損傷的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者貧血、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 治療后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后SIRT1 和DBC1 表達(dá)陽(yáng)性率的比較

治療前，兩組患者SIRT1 表達(dá)的陽(yáng)性率、DBC1表達(dá)的陽(yáng)性率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者SIRT1 表達(dá)的陽(yáng)性率、DBC1 表達(dá)的陽(yáng)性率均明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后SIRT1 和DBC1 表達(dá)陽(yáng)性率的比較[例(%)]

3 討論

晚期乳腺癌患者通常已發(fā)生癌細(xì)胞的局部擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床缺乏有效治療手段，預(yù)后較差。近年來(lái)，隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展，運(yùn)用基因譜評(píng)估預(yù)后的方法逐漸在臨床上得到廣泛應(yīng)用。SIRT1 具有蛋白修飾作用，在細(xì)胞DNA 損傷修復(fù)、氧化應(yīng)激、能量代謝等方面具有重要的作用。有研究指出，SIRT1 可通過(guò)沉默染色質(zhì)及調(diào)控能量代謝對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)控，在腫瘤的生長(zhǎng)、血管過(guò)度增殖中可起到促進(jìn)作用[7]。DBC1 對(duì)SIRT1 有特異性抑制作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。臨床研究顯示，SIRT1 和DBC1 在乳腺癌細(xì)胞中均呈高表達(dá)[8]。因此，SIRT1 和DBC1 的表達(dá)情況可反映腫瘤病情的嚴(yán)重程度。研究表明，用紫杉醇單藥治療乳腺癌的有效率可達(dá)60%，對(duì)紫杉醇及蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌失敗者進(jìn)行卡培他濱二線單藥治療的有效率可達(dá)20% ～27%[9]。紫杉醇的水溶性較差，需用激素及有機(jī)溶劑等進(jìn)行預(yù)處理，易引起不良反應(yīng)，從而可嚴(yán)重影響患者化療的療效及耐受性。白蛋白紫杉醇是一種以人血白蛋白為載體的紫杉醇制劑。此藥無(wú)需進(jìn)行預(yù)處理，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與劑量為線性關(guān)系，療效顯著，毒副作用較小。臨床研究顯示，為晚期乳腺癌患者使用白蛋白紫杉醇的療效明顯優(yōu)于紫杉醇，可顯著降低患者SIRT1 及DBC1 表達(dá)的陽(yáng)性率，且安全性較高[10]。

綜上所述，用白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌的臨床療效確切，能明顯降低患者SIRT1 及DBC1 表達(dá)的陽(yáng)性率，且安全性較高。此法值得在臨床上推廣應(yīng)用。