高強度聚焦超聲消融術單用及聯合GnRH-a治療不同等級血供子宮肌瘤的效果對比

陽麗君，劉 君，黃 瑾，蘇園園

（中山市人民醫院婦科，廣東 中山 528403）

子宮肌瘤是“婦科第一瘤”，是育齡女性發病率最高的一種婦科良性腫瘤。據統計，40 歲左右的女性子宮肌瘤的發病率高達50%，且近年來此病患者的發病年齡趨于年輕化。子宮肌瘤主要是由增生的子宮平滑肌細胞及纖維間質組成。當子宮肌瘤增大或引起臨床癥狀時，需要及時進行治療。以往臨床上主要是采用子宮肌瘤剔除術或子宮全切術治療此病。高強度聚焦超聲（HIFU）消融術作為一種新的治療方式，是將體外超聲波聚焦于子宮肌瘤部位，通過熱效應、空化效應、生物學效應及機械效應使子宮肌瘤細胞發生不可逆轉的凝固性壞死，進而達到縮小肌瘤體積的作用。HIFU 消融術于2004 年開始正式應用于子宮肌瘤的治療中。在過去10 余年的臨床應用中，HIFU 消融術的有效性得到了大量學者的驗證[1-3]。但該方法對于位置較深、血供豐富、體積大、組織成分較復雜的子宮肌瘤仍然存在治療有效率低、患者術后并發癥多等缺點[4-5]。研究指出，行子宮肌瘤手術前，用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）對患者進行預處理可縮小其子宮肌瘤的體積。本文主要是比較HIFU消融術單用及聯合GnRH-a 治療不同等級血供子宮肌瘤的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年7 月至2020 年3 月期間收治的子宮肌瘤患者120 例作為試驗對象。其納入標準是：病情符合子宮肌瘤的診斷標準；病歷資料完整；瘤體內部的血供等級為0 ～Ⅲ級（Adler 血流分級法）；知曉本研究內容，并簽署知情同意書。其排除標準是：合并有其他婦科疾病、惡性腫瘤或精神心理類疾病；對本研究中所用的藥物過敏；對HIFU 消融術不耐受或存在禁忌證。按照隨機數表法將其分為單獨HIFU組（n=60）和GnRH-a 聯合組（n=60）。兩組患者的年齡、肌瘤個數、肌瘤體積、肌瘤內部血供等級等一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究已通過我院醫學倫理委員會的批準。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 Adler 血流分級

采用Adler 血流分級法將患者子宮肌瘤內部的血供等級分為0 ～Ⅲ級。0 級：子宮肌瘤周邊有半環狀血流，瘤體內無血流信號。Ⅰ級：子宮肌瘤周邊有半環狀或短線狀血流，瘤體內有少量血流，可見1 ～2個細棒狀或點狀的腫瘤血管。Ⅱ級：子宮肌瘤周邊有半環狀或環狀血流，瘤體內有中量血流，可見3 ～4個點狀血管或一個較長的血管穿入病灶，且其長度超過或接近肌瘤半徑。Ⅲ級：子宮肌瘤的周邊滋養血管呈網狀包繞整個肌瘤，并有多個樹枝狀分支伸入肌瘤內部，可見不少于5 個點狀血管或2 個較長的血管。

1.3 方法

單用HIFU 消融術對單獨HIFU 組患者進行治療，方法是：采用JC200 聚焦超聲腫瘤治療系統（由重慶海扶科技有限公司生產）對其進行治療，治療時對其實施常規的鎮靜鎮痛，并使其俯臥于治療臺上。在超聲的引導下對其子宮肌瘤進行消融治療，采用點打的方式逐層覆蓋肌瘤，將超聲功率設為300 ～400W。對患者進行超聲造影檢查，若檢查結果顯示肌瘤內部的血供消失，則終止治療。用HIFU 消融術聯合GnRH-a 對GnRH-a 聯合組患者進行治療。對其進行HIFU 消融術的方法同上。本研究中所用的GnRH-a 為醋酸亮丙瑞林（生產廠家：TakedaPharmaceuticalCompany Limited ；批準文號：進口藥品注冊證號：J20090052），其用法是：在患者月經的第2 天為其皮下注射3.75 mg 的此藥，28 d 后注射第2 針（劑量同上），56 d 后注射第3 針（劑量同上），在注射3 針后的4 周內對其實施HIFU 消融術。

1.4 觀察指標

觀察并記錄GnRH-a 聯合組患者治療前及GnRH-a 注射3 針后瘤體內部的血供等級。比較兩組患者治療后子宮肌瘤的消融率及術中的能效因子。術后在增強MRI 的失狀位、冠狀位及橫斷位下采用相同的測量方法測量患者肌瘤內無灌注區的3 條徑線（D1、 D2、D3），并采用橢圓的計算公式計算肌瘤體積（V）、無灌注區體積（non-perfused volume，NPV）。V=4π/3×（D1×D2×D3）。 肌 瘤 的 消 融 率=NPV/V×100%。能效因子F=η·Pt/V（J/mm3），η 為0.7，Pt 為治療能量（J），P 為治療功率，t 為超聲輻照時間。比較兩組患者術中不良事件的發生率及術后并發癥的發生率。參照國際介入放射治療協會（Society of Interventional Radiology，SIR）的分級標準將兩組患者術中的不良事件分為A 級、B 級、C 級、D 級、E 級、F 級6 個級別。A 級：無需治療，無不良后果。B 級：無不良后果，僅需臨床觀察。C 級：需要治療，住院時間＜48 h。 D 級：需要進一步治療，包括意外增加護理水平或延長住院時間（＞48 h）。E 級：出現永久性不良后遺癥。F 級：患者死亡。術后對兩組患者均進行12 個月的隨訪，比較其術前、術后3 個月、6 個月及12 個月的癥狀評分和子宮肌瘤癥狀和健康相關生活質量問卷（Uterine Fibroid Symptom and Healthrelated Quality of Life，UFS-QOL）評分，比較其術后3 個月、6 個月及12 個月子宮體積縮小率和病灶體積縮小率。癥狀評分的總分為100 分，患者的評分越高表示其臨床癥狀越嚴重。UFS-QOL 包括月經量增多、下腹部不適、經血成塊等指標，患者的評分越高表示其生活質量越好。

1.5 統計學方法

用SPSS 17.0（IBM，Amonk,NY）軟件處理本研究中的數據，符合正態分布的計量資料用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料用頻數、頻率表述，組間比較采用行×列表χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GnRH-a 聯合組患者治療前及GnRH-a 注射3 針后瘤體內部血供等級的比較

GnRH-a 注射3 針后，GnRH-a 聯合組患者瘤體內部的血供等級較治療前明顯下降，其中8 例患者瘤體內部的Ⅲ級血供下降至Ⅱ級或Ⅰ級。詳見表2。

表2 GnRH-a 聯合組患者治療前及GnRH-a 注射3 針后瘤體內部血供等級的比較（例）

2.2 兩組患者治療后子宮肌瘤的消融率及術中能效因子的比較

隨著兩組患者子宮肌瘤血供級別的增加，其子宮肌瘤的消融率逐步下降。治療后，GnRH-a 聯合組患者子宮肌瘤的消融率高于單獨HIFU 組患者，但組間相比差異無統計學意義（P＞0.05）。GnRH-a 聯合組患者術中的能效因子低于單獨HIFU 組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療后子宮肌瘤的消融率及術中能效因子的比較（± s）

表3 兩組患者治療后子宮肌瘤的消融率及術中能效因子的比較（± s）

注：* 與單獨HIFU 組相比，P ＞0.05；＃與單獨HIFU 組相比，P ＜0.05。

組別 子宮肌瘤的消融率（%）能效因子（J·mm-3）單獨HIFU 組（n=60） 74.66±14.6713.08±18.96 GnRH-a 聯合組（n=60） 81.43±11.61*8.37±25.37＃

2.3 兩組患者術中不良事件的發生率及術后并發癥發生率的比較

GnRH-a 聯合組患者術中不良事件的發生率低于單獨HIFU 組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者術后并發癥的發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。術中兩組患者中共有58 例（占48.33%）患者出現不良事件，按照SIR 分類，其中發生A 類不良事件的患者有49 例（占40.83%），發生B 類不良事件的患者有7 例（占5.83%），發生C 類不良事件的患者有2 例（占1.67%），無患者發生D 類、E 類或F 類不良事件。A 類不良事件主要為下腹痛（占40.82%），發生此類不良事件的患者在術后3 d 內未經任何治療自行恢復。在發生B 類不良事件的患者中，有3 例患者發生下腹痛（疼痛級別較重），有2 例患者發生骶骨疼痛，有2 例患者發生臀部其他部位疼痛，這7 例患者經對癥處理后疼痛均得到緩解。在發生C類不良事件的2 例患者中，有1 例患者發生皮膚燒傷（淺Ⅱ度燒傷），經創面清潔換藥處理后燒傷皮膚再生修復；有1 例患者出現腿部麻木和疼痛，考慮發生坐骨神經損傷，采用非甾體類抗炎藥（NSAID）治療后癥狀得到緩解。GnRH-a 聯合組患者在采用GnRH-a治療期間均出現了閉經癥狀（停藥2 個月左右月經均恢復正常），其中有3 例患者出現不同程度的情緒波動、潮熱、多汗、失眠等更年期癥狀，予以口服坤泰膠囊后癥狀好轉。

表4 兩組患者術中不良事件的發生率及術后并發癥發生率的比較[例（%）]

2.4 兩組患者手術前后各項指標的比較

術前，兩組患者的癥狀評分、UFS-QOL 評分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后3 個月、6 個月及12 個月，兩組患者的癥狀評分均低于術前，其QUL 評分均高于術前，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后3 個月、6 個月及12 個月，GnRH-a 聯合組患者的癥狀評分均低于單獨HIFU 組患者，其UFS-QOL評分均高于單獨HIFU 組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后6 個月及12 個月，兩組患者的子宮體積縮小率和病灶體積縮小率均高于術后3 個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后6 個月及12 個月，GnRH-a 聯合組患者的子宮體積縮小率和病灶體積縮小率均高于單獨HIFU 組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組患者手術前后各項指標的比較（± s）

表5 兩組患者手術前后各項指標的比較（± s）

注：a 與本組術前相比，P ＜0.05 ；c 與本組術后3 個月相比，P ＜0.05；b 與單獨HIFU 組術后同一時間點相比，P ＜0.05。

組別 時間 癥狀評分（分）UFS-QOL 評分（分） 子宮體積縮小率（%） 病灶體積縮小率（%）單獨HIFU 組（n=60）術前64.36±14.2047.25±16.47--術后3 個月43.11±13.21a61.67±12.13a21.22±11.1328.67±14.63術后6 個月31.14±13.68a70.31±14.26a30.06±9.99c37.72±12.68c術后12 個月38.16±16.12a79.37±13.13a32.42±15.03c38.96±17.29c GnRH-a 聯合組（n=60）術前60.33±17.5141.47±16.19--術后3 個月32.22±13.68ab70.63±12.67ab27.81±3.7838.52±19.15術后6 個月18.18±8.45ab84.14±10.57ab35.47±3.39cb42.48±4.72cb術后12 個月20.11±11.43ab87.23±12.43ab37.43±11.12cb48.96±12.11cb

3 討論

子宮肌瘤是育齡女性最常見的一種生殖器官良性腫瘤。從最近幾年的報告來看，子宮肌瘤的發生率呈逐年增長的趨勢。臨床上治療子宮肌瘤的方法有藥物療法、手術療法及介入療法等，但這些方法均有其各自的不足之處。近年來隨著我國二胎及三胎政策的開放，很多子宮肌瘤患者都更傾向于選擇對身體創傷較小的治療方法。HIFU 消融術是通過將體外超聲波聚焦于人體內的病灶部位，使病灶凝固性壞死，從而達到無創治療目的的一種治療手段。用HIFU 消融術治療子宮肌瘤的安全性及有效性已得到了臨床證實。但在治療中發現，對于一些子宮肌瘤內部血供十分豐富的患者來說，由于其子宮肌瘤內部的血流速度較快，因此行HIFU 消融術時流動的血液會帶走一部分的能量，使得治療溫度下降，從而導致超聲治療的效果降低[4-5]。本研究的結果顯示，治療后GnRH-a 聯合組患者瘤體內部的血供等級較治療前明顯下降，其術中的能效因子、不良事件的發生率、術后的癥狀評分、UFS-QOL 評分、子宮體積縮小率和病灶體積縮小率均優于單獨HIFU 組患者。提示用HIFU 消融術聯合GnRH-a 治療子宮肌瘤能有效減少肌瘤內部的血供，提高患者的療效。隨著子宮肌瘤內部血供的增加，其消融率會逐步下降。相關的研究表明，單純的HIFU輻照只能破壞直徑＜2mm 的腫瘤滋養血管[6]。找到一種能夠減少肌瘤內部血供的方法，就能增加超聲能量的沉積，提高消融效率。GnRH-a 是GnRH 的合成類似物，可抑制子宮肌瘤的生長。《子宮肌瘤的診治中國專家共識》中指出，GnRH-a 可縮小子宮肌瘤的體積。有研究發現，GnRH-a 縮小肌瘤是通過減少肌瘤中的血管數量和肌瘤的血供來實現的[7]。楊振華等[8]研究發現，行HIFU 消融術前使用曲普瑞林（一種GnRH-a）對子宮肌瘤患者進行輔助治療，可明顯縮短其手術的時間及輻照的時間，降低其并發癥的發生率。這與本研究的結果大致相同。Yang 等[9]對18例T2WI 表現為均勻高信號的癥狀性子宮肌瘤患者進行研究，先采用GnRH-a 對其進行3 個月的治療，再對其實施IFU 消融術，結果顯示患者的療效十分理想。本研究中GnRH-a 聯合組患者術中的不良事件明顯少于單獨HIFU 組患者，考慮可能與GnRH-a 聯合組患者術中消融的時間更短、能效因子更低有關[10]。

綜上所述，用HIFU 消融術聯合GnRH-a 治療不同等級血供子宮肌瘤的效果顯著，能有效減少肌瘤內部的血供及術中所需的能量，促使子宮和病灶的體積縮小，降低患者術中不良事件的發生率，減輕其臨床癥狀，提高其生活質量。本研究也存的一定的不足之處，如不同等級血供子宮肌瘤術后的改變情況、消融率、能效因子等因本研究中的樣本量較小而未詳細進行分層對比，這有待于今后通過進一步擴大樣本量來進行比較分析。