心血管疾病與2型糖尿病周圍神經病變的關系

何廣賓，謝建軍，李 琳

（1. 河北省三河燕郊福合第一醫院內科，河北 三河 065201；2.火箭軍特色醫學中心內分泌科，北京 100086）

糖尿病是一種常見的代謝性疾病。此病可分為1型糖尿?。╰ype 1 diabetes，T1DM）和2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）， 其 中T2DM 占90% 以 上。 糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者常見的一種慢性并發癥，影響20% ～40% 的T2DM 患者。DPN 是引起糖尿病足潰瘍的主要因素，而因糖尿病足潰瘍截肢的患者在所有非創傷性足部截肢患者中的占比高達50% ～75%[1]。DPN 也與其他糖尿病微血管并發癥及周圍血管疾病密切相關。DPN 進展緩慢，但病變形成后不可逆轉。研究表明，約有70% 的T2DM 患者死于心血管事件。在各類心血管事件中，心臟自主神經病變是導致T2DM 患者死亡的重要原因[2]。本文主要是分析心血管疾病與T2DM 患者DPN 的關系。

1 資料和方法

1.1 基線資料

本研究是一項回顧性病例對照研究，研究對象為2015 年1 月至2019 年7 月期間我院收治的216 例T2DM 患者。其納入標準是：病情符合1999 年世界衛生組織制定的T2DM 的診斷標準（既往診斷或新診斷的T2DM）；年齡在18 歲以上；有5 年在本醫學中心進行臨床隨訪的完整醫學就診記錄；自愿參與本研究并簽署了知情同意書。其排除標準是：合并有糖尿病足、糖尿病急性并發癥、惡性腫瘤、感染性疾病或其他神經功能障礙；已明確診斷患有DPN；處于妊娠期或哺乳期；存在嚴重的肝腎功能異常[3]。

1.2 方法

1.2.1 臨床數據和實驗室指標的測量 收集參與者的人口學特征、實驗室指標及合并基礎疾病的情況。人口學特征包括年齡、性別、身高、體重、體質指數、T2DM 的病程、有無吸煙史等。基礎疾病包括高血壓、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）等。心血管疾病為臨床診斷的心肌梗死、冠心病心絞痛、冠狀動脈旁路移植術后、心律失常、心力衰竭或在12 導聯心電圖上檢測到的心肌缺血性改變。實驗室指標包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、血漿膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血肌酐、尿白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值等。

1.2.2 DPN 的診斷標準 DPN 被定義為遠端對稱性多發性神經病變，采用簡化的評分系統對其進行診斷，包括糖尿病性神經病癥狀（DNS）評分系統及密歇根州糖尿病周圍神經病篩查表（MNSI）。采用MNSI 進一步評估DNS 評分＞1 分的所有受試者。MNSI 由兩部分組成，第一部分是關于感覺和運動功能障礙史（包括疼痛、溫度敏感性、刺痛、麻木、痙攣、肌肉無力、足潰瘍或裂痕、截肢等15 項調查項目）的“是或否”問卷，第二部分包括腳部皮膚外觀檢查、足部檢查、踝關節反射檢查，并在大腳趾處用128 Hz 音叉進行振動知覺測試及在足底部使用10g 的尼龍繩進行足部觸感測試。MNSI 評分≥7 分或MNSI 檢查分數＞2分即可診斷為DPN[4]。

1.3 觀察指標

統計216 例T2DM 患者DPN 的發生率。比較DPN 患者與無DPN 患者的人口學特征、實驗室指標及合并基礎疾病的情況。分析導致T2DM 患者并發DPN 的危險因素。

1.4 統計學方法

用SPSS 20.0（IBM）統計學軟件對本研究中的數據進行處理，計數資料用% 表示，用χ2 檢驗；采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗計量資料的正態性，正態分布的計量資料用均數± 標準差（±s）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗，偏態分布的計量資料用中位數（四分數間距）表示，兩組間比較采用非參數檢驗（U 檢驗），P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 216 例T2DM 患者DPN 的發生率

在216 例T2DM 患 者 中， 有86 例 患 者 發 生DPN，有130 例患者未發生DPN，其DPN 的發生率為39.81%（86/216）。

2.2 DPN 患者與無DPN 患者人口學特征、實驗室指標及合并基礎疾病情況的比較

在216 例T2DM 患者中，與無DPN 患者相比，DPN 患者的病程更長，其糖化血紅蛋白和血漿低密度脂蛋白膽固醇的水平均更高，其中合并有心血管疾病患者的占比更高，差異有統計學意義（P＜0.05）；無DPN 患者與DPN 患者的年齡、性別、體質指數、血漿三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和空腹血糖的水平、尿白蛋白/ 肌酐比值、吸煙情況、高血壓的發生率、慢阻肺的發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 DPN 患者與無DPN 患者人口學特征、實驗室指標及合并基礎疾病情況的比較

2.3 導致T2DM 患者并發DPN 的多因素logistic回歸分析

在多因素分析中建立二元logistic 回歸模型，以T2DM 并發DPN 為因變量，以單變量分析中有統計學意義的病程、心血管疾病、糖化血紅蛋白、血漿低密度脂蛋白膽固醇為自變量，進行多因素logistic 回歸分析，并調整年齡、病程等因素，發現合并有心血管疾病是導致T2DM 患者并發DPN 的獨立危險因素（P=0.002，95%置信區間為1.822 ～3.165）。詳見表2。

表2 導致T2DM 患者并發DPN 的多因素logistic 回歸分析

3 討論

T2DM 是心血管疾病常見的危險因素之一?；加行难芗膊〉腡2DM 患者易出現無癥狀的心臟自主神經病變，這是一種易被忽視的嚴重糖尿病并發癥。研究發現，心臟自主神經病變的發病率可隨著T2DM 患者年齡的增長和病程的延長而增加，并與遠端對稱性多神經病變、微血管病變和大血管病變共存[5]。另外，無T2DM 的老年患者若患有心血管疾病也易并發慢性特發性遠端對稱性神經病變。研究表明，心血管疾病患者多存在脂代謝紊亂，其血漿游離脂肪酸的水平可明顯增高，導致施萬細胞受損，并促進脂肪細胞和巨噬細胞釋放炎性細胞因子。血漿低密度脂蛋白膽固醇的水平升高是引起神經病變的重要危險因素。低密度脂蛋白膽固醇可通過糖基化和（或）氧化修飾途徑與細胞外受體結合，觸發信號級聯，激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，引起氧化應激。此外，膽固醇可被氧化成氧甾醇，進一步導致神經元凋亡[6-7]。有報道稱，T2DM 患者的脂質組分與微血管病變之間存在著顯著的獨立關聯[8]。高齡和糖尿病病程長是導致T2DM 患者并發DPN 的常見危險因素，已在多項研究中予以明確。糖化血紅蛋白對T1DM 患者DPN的預測價值高于T2DM 患者，進行積極的降糖治療已被證明能有效延緩T1DM 患者DPN 的發生，但對T2DM 患者DPN 的預防效果不明顯，這可能與T2DM患者DPN 的發病機制更加復雜有關。本研究中進行經多因素logistic 回歸分析的結果顯示，合并有心血管疾病是導致T2DM 患者并發DPN 的獨立危險因素（P=0.002，95% 置信區間為1.822 ～3.165）。

綜上所述，合并有心血管疾病是導致T2DM 患者并發DPN 的獨立危險因素。對心血管疾病進行有效的預防、控制和治療，可有助于延緩T2DM 患者DPN的發生。本研究也存在一定的不足，如未對不同心血管疾病（心肌梗死、冠心病心絞痛等）與DPN 的相關性進行單獨分析，研究期間部分患者使用他汀類藥物進行調脂治療，且藥物的使用劑量在觀察期間不斷變化，可能對心血管疾病產生一定的影響，未來需要擴大樣本量，在前瞻性隊列研究中對本研究結果予以進一步證實。