肺癌病人術(shù)前靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建

張方圓，劉麗峰，孔輕輕，吳 瓊

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300202

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,PE）在內(nèi)的一組栓塞性疾病[1]。惡性腫瘤病人是VTE 的高發(fā)人群，其發(fā)生率是非惡性腫瘤病人的4～7 倍，發(fā)生機(jī)制可能包括促凝成分增加、血小板激活、腫瘤侵襲和手術(shù)等因素所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液黏滯等[2-3]。肺癌作為常見的惡性腫瘤之一，以外科手術(shù)治療為主，而少部分病人在術(shù)前即發(fā)生VTE。有研究結(jié)果顯示，肺癌病人術(shù)前VTE 的發(fā)生率為5.2%，合并VTE 事件不僅會導(dǎo)致病人手術(shù)延遲、出血的風(fēng)險增加、反復(fù)的血栓發(fā)生以及生活質(zhì)量下降，還會過度消耗有限的醫(yī)療資源[4]。因此，早期識別肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 的危險因素對于預(yù)防其發(fā)生具有重要意義。本研究通過回顧性分析某三級甲等腫瘤專科醫(yī)院肺部腫瘤科近4 年科內(nèi)發(fā)生VTE 的病人數(shù)據(jù)，篩選出肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 的危險因素，進(jìn)而構(gòu)建預(yù)測模型，并對其進(jìn)行有效性評價，以期為臨床早期識別術(shù)前發(fā)生VTE 的高風(fēng)險肺癌病人提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017 年1 月—2019 年12 月在天津市某三級甲等專科腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科就診且術(shù)前發(fā)生VTE 的病人47 例作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②經(jīng)影像學(xué)檢查初步診斷為肺癌并擬行手術(shù)治療的病人，腫瘤的類型和分期不限；③術(shù)前經(jīng)下肢深靜脈彩色多普勒檢查或下肢深靜脈造影檢查、肺動脈血管造影等確診為VTE 者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前1 周因其他疾病使用阿司匹林、肝素、低分子肝素、華法林等抗凝藥；②入院前1 個月內(nèi)放化療史。按照居住地相同和性別相同2 個條件進(jìn)行1∶2 配比，對照組為同年度入住同一科室且術(shù)前未發(fā)生VTE 的病人94 例。共收集141 例病人的信息，年齡18～79（61.88±10.64）歲；男63 例，女78 例；既往吸煙者69 例；既往飲酒者18 例；體質(zhì)指數(shù)（BMI）為18.10～34.62（24.58±2.53）kg/m2；病例組47 例均為DVT 病人，無PE 病人。模型外部驗(yàn)證的樣本為2020 年1 月—2020 年12 月在該三級甲等專科腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科就診且術(shù)前發(fā)生VTE 的病人17 例，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組；對照組按照同樣的標(biāo)準(zhǔn)選取未發(fā)生VTE 病人34 例。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具 研究者在系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧、參考Caprini 評分表的基礎(chǔ)上初步形成肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 相關(guān)危險因素評估表，最后通過專家函詢法確定評估表的最終內(nèi)容。該評估表包括3 部分內(nèi)容：①基本資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史和飲酒史；②疾病史，包括既往史（靜脈血栓史、近1 個月內(nèi)手術(shù)史及重大外傷史和輸血史）、有無合并癥（高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中、心律失常和靜脈曲張）、女性特有風(fēng)險因素（口服避孕藥或者激素替代治療、不明原因的或者習(xí)慣性流產(chǎn)）；③實(shí)驗(yàn)室檢查，包括病人入院后常規(guī)檢查項(xiàng)目[同型半胱氨酸（Hcy）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、凝血四項(xiàng)、D-二聚體（D-D）]。

1.2.2 資料收集方法 2 名研究者經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后負(fù)責(zé)病歷資料的收集。VTE 陽性病歷的收集通過聯(lián)系醫(yī)院醫(yī)務(wù)處質(zhì)量控制小組獲取肺部腫瘤科2017 年1 月—2020 年12 月發(fā)生VTE 的數(shù)據(jù)庫，然后從中進(jìn)一步篩選術(shù)前發(fā)生VTE 的肺癌病人信息。對照組病歷資料的收集嚴(yán)格按照與病例組具有同一年度、居住地相同（省級具體到市，直轄市具體到區(qū)）、性別相同的條件。病歷資料均通過醫(yī)院電子病歷信息系統(tǒng)和護(hù)理信息系統(tǒng)進(jìn)行收集，當(dāng)兩處病人信息存在出入或缺少部分病人信息時，電話詢問病人或其家屬進(jìn)行確認(rèn)。2 名研究者審核數(shù)據(jù)完整且確認(rèn)無誤后再進(jìn)行錄入。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 和MedCalc 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料用頻數(shù)和百分比表示，正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法，然后根據(jù)單因素分析結(jié)果，將P＜0.05 和臨床上認(rèn)為有意義的自變量納入多因素Logistic 回歸分析，最后基于統(tǒng)計(jì)結(jié)果構(gòu)建VTE 預(yù)測模型，并采用受試者工作特征（ROC）曲線及ROC 曲線下面積（AUC）對模型的有效性進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較（見表1）

表1 兩組一般資料比較 單位：例

（續(xù)表）

2.2 肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建 以是否發(fā)生VTE 為因變量（發(fā)生=1，未發(fā)生=0），將單因素分析P＜0.05 的變量和臨床上認(rèn)為有意義的自變量納入多因素Logistic 多因素回歸分析，自變量賦值見表2，結(jié)果顯示，年齡、Hcy、D-二聚體和FIB 濃度是肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 的危險因素，見表3。可得Logistic 回 歸 方 程 為：Logit(P)=-3.350+2.790×年齡+2.188×FIB+1.659×Hcy+1.616×D-二聚體。將本研究建立Logistic 回歸模型時輸出聯(lián)合診斷的新變量預(yù)測概率繪制ROC 曲線圖，其對應(yīng)的AUC 為0.892（P＜0.001）。

表2 自變量賦值情況

表3 肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 危險因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 模型的驗(yàn)證 將模型中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量（年齡、FIB、Hcy 和D-二聚體）的回歸系數(shù)取其整數(shù)[5]，即分別取值為3 分、2 分、2 分和2 分，進(jìn)而建立簡化評分模型，其中年齡≤60 歲賦0 分，年齡＞60 歲賦3分；Hcy 為0～15 μmol/L 賦0 分，Hcy＞15 μmol/L 賦2分；FIB 為2～4 g/L 賦0 分，F(xiàn)IB＞4 g/L 賦2 分；D-二聚體為0～500 ng/mL 賦0 分，D-二聚體＞500 ng/mL賦2 分。本簡化模型的得分范圍為0～9 分，靈敏度為87.50%，特異度為79.41%，簡化模型對應(yīng)的AUC 為0.880（P＜0.001），見圖1。利用Medcalc 軟件確定上述ROC 曲線的截?cái)嘀禐樵u分＞3 分，以此作為VTE 發(fā)生風(fēng)險高低的分層依據(jù)，可將病人劃分為低危組（≤3分）和高危組（＞3 分）。基于外部驗(yàn)證集得到的結(jié)果AUC為0.878（P＜0.001）。

圖1 肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 風(fēng)險預(yù)測模型簡化評分規(guī)則的ROC 曲線

3 討論

3.1 建立肺癌病人術(shù)前VTE 發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型具有重要臨床意義 彩色多普勒超聲檢查由于具有較高的敏感性和準(zhǔn)確性，適用于DVT 的篩查和監(jiān)測，且具有無創(chuàng)、安全的優(yōu)點(diǎn)，是臨床DVT 診斷的首選方法[6]。但是考慮到肺癌病人術(shù)前DVT 發(fā)生率低，為了避免浪費(fèi)不必要的醫(yī)療資源以及增加病人醫(yī)療花費(fèi)及臨床工作量，術(shù)前常規(guī)超聲檢查值得商榷。而靜脈血栓風(fēng)險評估工具應(yīng)用方便，能夠?qū)Σ∪遂o脈血栓發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行分級，從而及時篩查出高危的人群并指導(dǎo)臨床進(jìn)行篩查和治療，值得推薦[7-8]。多部指南推薦使用Caprini風(fēng)險評估模型評估外科病人的血栓風(fēng)險[6,9]。但在臨床實(shí)踐中，專家指出Caprini 風(fēng)險評估模型并不適合胸部惡性腫瘤病人，因?yàn)榘创藰?biāo)準(zhǔn)，幾乎所有住院的胸部惡性腫瘤病人都達(dá)到了高危風(fēng)險[10]；此外，Caprini 量表?xiàng)l目較多，使用較為復(fù)雜。因此，本研究基于VTE 發(fā)生的危險因素構(gòu)建針對肺癌病人特異性術(shù)前VTE 發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型，該模型的靈敏度為87.50%，特異度為79.41%，AUC 為0.880，表明本模型具有較好的預(yù)測性能。

3.2 高齡是肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 的危險因素 本研究結(jié)果顯示，年齡是肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 的影響因素之一，60 歲以上的肺癌病人更容易發(fā)生血栓。在正常人群中，隨著年齡的增加，VTE 發(fā)生的風(fēng)險也會增加，但在肺癌病人中年齡與VTE 發(fā)生的相關(guān)性存在爭議[11]。曾凡等[12]對130 例肺癌病人的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，高齡是肺癌合并DVT 的高危因素，與本研究結(jié)論一致。而Chew 等[13]研究中發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞癌病人中＜45 歲的VTE 兩年累積發(fā)病率最高，其發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險是75 歲以上病人的3 倍。結(jié)論的不一致可能與研究對象的選擇、腫瘤生物學(xué)特征以及治療方式等干擾因素相關(guān)。

3.3 血清Hcy 水平對預(yù)測肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 具有重要作用 Hcy 是蛋氨酸循環(huán)中的重要中間代謝產(chǎn)物。有研究顯示，Hcy 具有細(xì)胞毒性，可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加血小板聚集以及破壞凝血-纖溶系統(tǒng)平衡，誘發(fā)血栓形成，是血栓阻塞性疾病的獨(dú)立風(fēng)險因素[14-15]。本研究結(jié)果顯示，血清Hcy 水平升高會增加肺癌病人術(shù)前VTE 發(fā)生的風(fēng)險，再次證實(shí)了Hcy 與VTE 兩者之間有著密切的聯(lián)系。

3.4 D-二聚體濃度升高是肺癌病人術(shù)前VTE 發(fā)生的敏感指標(biāo) 本研究結(jié)果顯示，D-二聚體濃度升高與肺癌病人術(shù)前VTE 的發(fā)生具有相關(guān)性。D-二聚體是纖維蛋白的最小降解產(chǎn)物，由纖維蛋白酶水解纖維蛋白產(chǎn)生，是提示纖溶系統(tǒng)激活和病人體內(nèi)高凝狀態(tài)的特異性標(biāo)志物[16]。血栓形成時，血栓纖維蛋白溶解進(jìn)而引起D-二聚體濃度升高[17]。但是在感染、心力衰竭、腫瘤、心肌梗死、腦卒中以及慢性腎病等情況下D-二聚體濃度均會升高[18]。《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期VTE 預(yù)防中國專家共識》指出，D-二聚體濃度升高在疑似VTE 診斷中敏感性較高，正常的D-二聚體水平可以輔助VTE 診斷，減少不必要的臨床檢查以及避免不必要的抗凝治療[19]。

3.5 FIB 水平影響肺癌病人術(shù)前VTE 的發(fā)生 本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB 是肺癌病人術(shù)前發(fā)生VTE 的影響因素之一。FIB 是一種重要的血漿糖蛋白，是由肝細(xì)胞合成、分泌的一種參與機(jī)體內(nèi)生理性止血過程的急性期反應(yīng)蛋白[20]。FIB 又稱凝血因子Ⅰ，其水平的升高提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)，容易誘發(fā)血栓的形成。有研究報道，當(dāng)血漿FIB 水平升高時，靜脈血栓性疾病的發(fā)生風(fēng)險增加了4 倍，且其復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加1.7 倍[21]。王瑞麗[22]對肺癌合并VTE 的危險因素進(jìn)行了探討，對367 例肺癌病人的病歷進(jìn)行了回顧性分析，其中肺癌合并靜脈血栓癥病人125 例，與肺癌未合并靜脈血栓癥組的比較結(jié)果顯示,FIB 是肺癌合并VTE 的危險因素，與本研究結(jié)論一致。

4 小結(jié)

本研究構(gòu)建了肺癌病人術(shù)前VTE 發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型，包括年齡、Hcy、FIB 和D-二聚體4 個因素，該模型具有良好的靈敏度和特異度，預(yù)測性能佳，且4 個因素?cái)?shù)據(jù)容易獲得，適用于肺癌外科護(hù)理人員對病人術(shù)前VTE 發(fā)生風(fēng)險的評估，從而盡早識別高危人群并給予進(jìn)一步的篩查和治療。但考慮到本研究樣本量較小，該模型還需在多中心、大樣本的條件下進(jìn)一步的驗(yàn)證和完善。