腦海綿狀血管畸形KLF2、KLF4信號通路的研究進展

張 峰綜述 劉 利審校

腦海綿狀血管畸形（cerebral cavernous malformations，CCM）是由桑椹樣擴大的不規則血管形成的，缺乏平滑肌、彈性組織和完整的基底膜，因此血管壁薄，易滲漏[1]。CCM的發病率約為0.5%，以中樞神經系統多見，導致頭疼、中風、癲癇發作和局灶性神經功能缺失。CCM 發病形式包括散發性CCM（sporadic CCM，SCCM）和家族性CCM（familial CCM，FCCM），其中FCCM 與染色體7q 的CCM1（KRIT1）、染色體7p 的CCM2（OSM）和染色體3q 的CCM3（PDCD10）基因有關。研究發現，參與CCM 損傷的信號通路有：MEKK3-Krüppel樣因子（Krüppellike factor，KLF）2/4、RhoA/ROCK、內皮-間充質轉化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）、血小板反應蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）丟失、促炎狀態、氧化應激和自噬[2，3]。本文主要介紹KLF2、KLF4在CCM信號通路中所起的作用。

1 KLF2、KLF4結構和功能

KLF家族是真核生物體內一類結構高度保守的轉錄因子，其C-末端有3個連續高度保守的C2H2鋅指結構域，通過結合靶基因啟動子GC 富含序列，調控相應基因的表達；其N-末端屬于轉錄調控結構域，高度變異，通過結合特異蛋白質，介導多種因子的轉錄。KLF4在人體內表達廣泛，主要存在于細胞核內，其特征是：因作用靶基因的不同，具有轉錄活化或轉錄抑制的雙重調節作用。KLF4 通過對其下游靶基因的調控，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成和腫瘤的發生發展[4]。KLF2可受血流切應力的誘導，調節內皮細胞多種功能基因的表達，參與調節炎癥、凝血、血管舒縮和血管生成等多種過程[5]。KLF2和KLF4之間有許多共同的靶點，但它們對共同調控的啟動子在親和力方面存在個體差異，因而表現出特異性。Zhou 等[6]發現，CCM 小鼠模型的早期形成與KLF2、KLF4的過度表達和Rho/ROCK活性的增加有關。當CCM 蛋白缺陷后，激活MEKK3-MEK5-ERK5-MEF2 信號軸，使……