卒中后抑郁風險列線圖預測模型的構建及驗證

許健，張馳，周東陽，趙艷燕，張紅梅，姜曉鋒，馮英璞

卒中后抑郁(Post Stroke Depression，PSD)是卒中最常見的情感障礙綜合征，主要表現為情緒低落、興趣及愉悅感減退或喪失，并常伴有軀體不適癥狀[1]。隨著傳統的生物醫學模式向生物-心理-社會醫學模式轉變，針對卒中患者的臨床治療及護理越來越重視患者因精神-心理障礙而引發的應激性軀體化癥狀。卒中后抑郁如未及時發現和治療干預，不但嚴重影響患者神經功能及日常生活能力的恢復，而且增加患者家庭及社會負擔，甚至導致患者產生自殺等極端行為[2]。研究顯示，國內卒中后抑郁發生率高達34%～40%[3-4]。卒中的高病死率和致殘率使患者在發病后大多神經狀態低迷，情緒變得脆弱敏感，易在早期階段并發卒中后抑郁[5]。對卒中后抑郁的早期識別，有助于及時預防及干預。近年對卒中的治療取得較大進展，平均住院時間縮短至9 d內[6]。然而主流的精神疾病診斷篩查系統，如精神疾病診斷與統計手冊(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)[7]及中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)[8]均要求抑郁的癥狀標準和嚴重標準至少持續2周。如果卒中后抑郁的早期癥狀在癥狀頻率、持續時間和強度等方面不符合診斷標準，則可能無法通過主流的診斷工具達到有效篩查。列線圖可以基于統計手段對多個預測因子進行整合，形成可視化圖譜提供風險預測概率，幫助醫護人員對患者進行精準快捷的評估。本研究建立卒中后抑郁風險列線圖預測模型，并進行內部及外部驗證，旨在為臨床醫護人員對卒中后抑郁早期篩查和及早干預提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 便利選取2018年4月至2020年7月鄭州市某三級甲等醫院收治的卒中患者。納入標準：①符合卒中診斷標準，并經頭顱CT和/或MRI檢查確診；②年齡≥18歲；③卒中發作時間<2周；④對本研究知情且同意參與。排除標準：①認知功能障礙；②嚴重失語障礙；③有精神疾病史，如抑郁癥、雙相情感障礙等。參照logistic回歸樣本量估計的EPV原則(Events Per Variable)，為保證回歸分析結果的穩健，EPV應為10～20[9]，參照國內相關研究[4]，預設卒中后抑郁檢出率為40%，當假設EPV=10時，由于本研究共納入研究因素10個，所以所需卒中后抑郁檢出者例數為10×10=100，總共需要的樣本量(卒中后抑郁檢出者和未檢出者)為100÷40%=250例。綜合考慮病例的可得性及結果的穩定性，本研究納入268例患者。

1.2方法

1.2.1研究工具 系統查閱近年有關卒中后抑郁危險因素的綜述文獻及實證研究[1，10-11]，并咨詢卒中臨床專家的意見制訂預測因素清單，包括性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度、并存疾病數目(心臟基礎疾病、外周血管疾病、血脂異常、慢性腎病、慢性胃腸病、腫瘤、非酒精性脂肪肝、痛風、代謝綜合征及呼吸系統疾病等，不含糖尿病、高血壓)、高血壓病史、糖尿病史、卒中部位、神經功能受損情況及日常生活活動能力。①采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[12]評估患者神經功能受損情況。NIHSS由意識、面癱、感覺、視野缺失、眼球運動、上下肢運動、語言、協調性、構音障礙及忽視等方面構成，包括15個條目，總分0～42分，1～4分為輕度受損，5～15分為中度受損，>15分為重度受損。②采用Barthel指數量表評估患者的日常生活活動能力。包括修飾、洗澡、穿衣、進食、大便控制、如廁、小便控制、床椅轉移、步行和上下樓梯10個方面，總分100分。>60分為良，40～60分為中，代表患者部分依賴；<40分為差，代表患者對他人依賴性較強。③卒中后抑郁診斷。采用漢密爾頓抑郁量表17項(Hamilton Depression Scale，HAMD-17)[13]和蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)[14]對卒中后抑郁進行評估。HAMD-17共包括17個條目，采用0～3分評分，總分7～13分為輕度抑郁，14～19分為中度抑郁，>20分為重度抑郁，以總分≥7分作為篩查卒中后抑郁的臨界值。MADRS包含10個條目，各條目采用0～6分評分，高分提示高水平的抑郁程度，以總分≥8分作為篩查卒中后抑郁的臨界值。評估人員對患者進行卒中后抑郁診斷時的病程標準參照CCMD-3的病程標準[8]，即HAMD-17和MADRS量表各條目癥狀表述均需符合至少持續2周的病程標準，目的是排除患者短期(1周內)或臨時產生的沖動想法，以保證診斷的準確性。患者同時符合HAMD-17和MADRS量表的抑郁診斷標準判定為卒中后抑郁。

1.2.2資料收集方法 分為2個階段，第1階段是對預測因子數據的收集，第2階段是對患者卒中后抑郁結局的診斷。預測因子數據收集工作由2名具有4年以上工作經驗的護士負責，在患者卒中發作后第7～14天收集。卒中后抑郁診斷由2名具有相關工作經驗的神經內科主治醫師負責，在患者卒中發作后8～10周測評。研究開始前對參與評估人員進行系統培訓，考核合格后上崗。對卒中后抑郁的診斷如果結果不一致，進一步申請精神科副主任醫師評判。評估工作開始后由1名護理人員作為聯絡員負責聯絡患者，約定時間后由評估人員對患者進行線上或面對面評估。參與第2階段卒中后抑郁診斷的人員不知曉第1階段的數據結果。調查過程均采用統一指導語向患者講解調查目的和問卷作答方法，其中第1階段的問卷當場作答并回收。共發出問卷268份，回收有效問卷259份，有效回收率96.64%。

1.2.3統計學方法 采用SPSS26.0軟件和R4.1.1進行數據整理及統計分析。采用χ2檢驗、Lasso回歸及logistic回歸分析篩選變量，借助rms程序包產生卒中后抑郁風險列線圖預測模型。采用基于Bootstrap的C-index、ROC曲線下面積(AUC)、Hosmer-Lemeshow檢驗評估列線圖模型的區分度和校準度。最后采用rmda程序包進行決策曲線分析(Decision Curve Analysis，DCA)，以在驗證數據中評估模型的臨床實用性。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1建模組卒中后抑郁發生率及比較 259例卒中患者均有效隨訪。卒中后抑郁陽性102例(占39.38%)。不同特征卒中患者卒中后抑郁發生率比較，見表1。

表1 建模組不同特征卒中患者卒中后抑郁發生率比較

2.2預測因子篩選 將單變量分析有統計學意義的預測因子納入Lasso回歸作進一步篩選。當λ=0.041時模型表現最佳，9個預測因子全部納入。

2.3建模組卒中后抑郁危險因素的logistic回歸分析 以是否發生卒中后抑郁為結局變量(0=未發生，1=發生)，以Lasso回歸分析篩選出的9個預測因子作為自變量，進行logistic回歸分析。結果顯示：性別、婚姻狀況、并存疾病數目≥2個、卒中部位、神經功能受損程度及日常生活活動能力是卒中后抑郁發生的預測因素，見表2。

表2 建模組卒中后抑郁影響因素的logistic回歸分析

2.4卒中后抑郁風險列線圖預測模型的建立 以進入logistic回歸模型的變量構建卒中后抑郁風險列線圖預測模型，見圖1。模型cook距離最大約0.05，遠低于1，表明模型數據不存在強影響點；連續型變量神經功能受損得分及日常生活活動能力得分均與結局呈線性關系；性別、婚姻狀況、并存疾病數目、卒中部位、神經功能受損程度、日常生活活動能力的方差膨脹因子(VIF)值分別為1.116、1.034、1.128、1.080、1.133、1.111，表明預測因子間不存在多重共線性。根據列線圖模型，各因子評分相加即得模型總分，參照總分對應早期卒中后抑郁風險概率，即為該患者發生早期卒中后抑郁的風險。如1例女患者，婚姻狀況為在婚、并存疾病數目≥2個、卒中部位在右半球、NIHSS得分為10分和Barthel指數得分為40分，該患者在列線圖對應的得分分別約為11、0、17、10、30和23分，總分91分，對應的早期卒中后抑郁風險概率為0.87。

圖1 卒中后抑郁風險列線圖預測模型

2.5卒中后抑郁風險列線圖預測模型的驗證

2.5.1內部驗證 采用caret程序包計算模擬Bootstrap進行內部驗證，將原始數據進行1 000次重復抽樣后，計算C-index為0.872，提示模型區分度良好。Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=7.939(P=0.439)，提示模型校準度良好。繪制ROC曲線，AUC=0.883(95%CI:0.838～0.920)，靈敏度為0.824，特異度為0.854，此時約登指數最大，為0.677。

2.5.2外部驗證 以2020年7月至2021年4月就診的82例卒中患者(納入、排除標準同建模組)為驗證組，對列線圖預測模型進行外部驗證，其中卒中后抑郁陽性31例(37.80%)。模型的AUC=0.849(95%CI:0.765～0.930)，預測正確率為79.3%，Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=3.538(P=0.896)。采用驗證數據集繪制DCA，見圖2，其中A線假設對所有卒中患者均采取卒中后抑郁干預方案，凈獲益是斜率為負值的反斜線；B線假設對所有卒中患者均不采取卒中后抑郁干預方案，凈獲益為0。DCA顯示卒中后抑郁風險列線圖模型曲線在>0.1的閾值概率(high risk threshold)區間內，均高于A線和B線兩條極端線，說明當閾值概率大于10%時使用卒中后抑郁風險列線圖模型篩查能使患者在臨床中獲益，具有一定臨床實用價值。

3 討論

3.1卒中后抑郁發生率較高 研究顯示，87.9%的卒中后抑郁發生在卒中發作后3個月內，并且早發型卒中后抑郁患者的殘疾與生活質量高度相關[5]。本研究顯示，卒中發作后8～10周患者卒中后抑郁檢出率為39.38%，高于一般慢性病老年群體的檢出結果[15-16]。相關研究表明，較高的致殘率及病死率是導致卒中患者早期并發卒中后抑郁的重要應激因素，卒中后所產生的神經解剖(如左半球前部損害、皮質或皮質下損害)及生化方面變化(如5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經遞質分泌降低)是卒中后抑郁產生的主要生理因素[1]。早期識別卒中后抑郁并及時配合抗抑郁藥物治療對促進功能恢復、減少卒中復發風險具有重要作用。建議醫護人員在患者卒中發作2周內進行卒中后抑郁篩查，對高風險患者及早給予針對性干預，并在患者出院后積極跟蹤隨訪，以預防卒中后抑郁的發生及降低卒中后抑郁的嚴重性。

圖2 卒中后抑郁風險列線圖預測模型的決策曲線分析

3.2卒中后抑郁相關危險因素分析 logistic回歸分析表明，性別、婚姻狀況、并存疾病數目、卒中部位、神經功能受損程度、日常生活活動能力是卒中后抑郁發生的預測因素。女性患者卒中后抑郁發病率較男性高，可能與女性患者的生理絕經及其獨特的心理特點有關[17]。處于圍絕經期的女性心理較敏感脆弱，因此在面對疾病所產生的應激因素，如日常活動能力下降、經濟壓力、軀體并發癥時更容易產生情緒障礙。離異和喪偶的患者更易發生卒中后抑郁，可能與這類群體因長期獨居狀態而產生的孤獨、社交匱乏及應激能力下降有關。相關研究表明，抑郁與老年人獨居有著密切的聯系，兩者互為因果[18]。由于與家人的溝通減少，獨居老年人的心理應激能力更差[19]，其在面臨卒中可能的致殘和死亡風險時也較難獲得持續的心理支持。并存疾病數目2個及以上的患者比無并存疾病癥患者卒中后抑郁發生風險高。究其原因，并存疾病越多，患者面臨的治療難度就越大，因此需要承受更多的痛苦、經濟、社會及家庭等方面的壓力，導致其產生心理應激反應。如果應激水平超過個體的心理承受度，則容易導致情緒障礙[20]。卒中的病理改變在左側腦區相比右側腦區發生卒中后抑郁的風險更大，這與近期一項元分析一致，該研究指出左側腦區前額葉皮層及皮層下的損害，特別背外側區域與抑郁并發有密切關聯[17]。魏英玲等[21]同樣發現，左腦損傷的患者抑郁得分較右腦損傷患者高。表明抑郁情緒障礙具有半球偏側化效應，因而導致左半球病理改變的卒中患者易并發卒中后抑郁。神經功能受損程度較嚴重的患者更易罹患卒中后抑郁，究其原因，腦組織受損部位較多，與抑郁情緒有關的神經組織及神經遞質分泌就更可能受到損害，因而易產生抑郁等情緒障礙。研究表明，日常生活活動能力能夠預測老年卒中患者的抑郁狀況[22]，即老年卒中患者的日常生活活動能力越差，其卒中后抑郁發生率越高，與本研究結果一致。究其原因，日常生活活動能力受損嚴重的患者，其在病發后短時間內所承受心理應激相應較強烈，因而更有可能引發抑郁情緒。年齡、糖尿病史和高血壓病史盡管在單因素分析中差異顯著，但并未能進入回歸方程。盡管一般認為年齡較大的卒中患者容易發生卒中后抑郁[1]，但也有研究報道卒中后抑郁的發病高峰期在40～50歲[10]，這可能和該年齡段患者的社會責任等有關，說明年齡對卒中后抑郁的影響可能同時受社會經濟、文化觀念、個體生理心理等因素的共同影響，作用機制較為復雜。張明興[23]研究顯示，高血壓是卒中后抑郁的影響因素，糖尿病未進入logistic回歸方程；而楊克俊[24]研究顯示，高血壓、糖尿病是卒中后抑郁的危險因素。提示尚需更多研究以驗證。

3.3卒中后抑郁風險列線圖預測模型的建立 列線圖作為一種可視化評估工具，可用于預測某一臨床事件的發生概率[25]。本研究卒中后抑郁風險列線圖模型具有良好的臨床區分度、預測準確度及臨床實用價值。借助該列線圖模型，醫護人員可通過簡單的培訓，在患者卒中發作后1～2周，根據患者在列線圖中所有危險因素上的得分之和來預測卒中后抑郁發生率。這有助于醫護人員在卒中患者出院前就能夠及早識別卒中后抑郁高危患者，并給予精準的護理及治療干預，降低卒中后抑郁發生率或嚴重程度，進而改善患者的精神狀態，提高其生活質量。

4 小結

本研究顯示，卒中后抑郁檢出率較高，性別、婚姻狀況、并存疾病數目、卒中部位、神經功能受損程度及日常生活活動能力是卒中后抑郁發生的預測因素，列線圖預測模型可有效篩查卒中后抑郁高危患者。本研究為單中心研究，進行模型建立與驗證的樣本來源單一，納入模型的影響因素有限。期待未來針對卒中后抑郁預測模型進行多中心、大樣本的研究，為臨床醫護人員提供可靠的早期卒中后抑郁發生風險篩查模型。