尼麥角林聯合卡巴拉汀對輕中度阿爾茨海默病病人血清Aβ1-42、Tau蛋白的影響

夏 靜，魏 月，舒 艷，羅云波，許學杰

阿爾茨海默病是老年癡呆的主要病因之一，該病屬于一種神經系統退行性病變，病人可出現記憶障礙、失語、執行能力障礙等癥狀，給日常生活帶來了嚴重不良影響[1]。阿爾茨海默病發病機制較為復雜，有較多研究指出，病人最典型的病理生理改變是β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積以及異常磷酸化的Tua蛋白[2-3]。目前，阿爾茨海默病尚無有效的根治方法，僅能使用藥物改善癥狀、延緩疾病進展。膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)是該病的一線治療藥物，卡巴拉汀是其中較為常用的藥物之一，其對腦乙酰膽堿、丁酰膽堿的降解過程具有高選擇性、特異性的抑制作用，從而發揮改善認知功能的效果[4]。近年來，有學者發現，尼麥角林有助于加快腦細胞的新陳代謝過程，提高腦細胞對能量的利用度，可能適用于阿爾茨海默病病人的輔助治療[5]。本研究旨在探討尼麥角林聯合卡巴拉汀對輕中度阿爾茨海默病的治療效果，并觀察其對病人血清Aβ1-42、Tau蛋白的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月—2020年1月我院接診的1 000例輕中度阿爾茨海默病病人進行研究。納入標準：①參照2018年《中國癡呆與認知障礙診治指南(二)：阿爾茨海默病診治指南》[6]中相關標準，并經過頭顱CT/磁共振成像(MRI)等相關檢查確診，程度為輕中度；②發病前認知功能正常；③年齡≤80歲；④病人家屬簽署知情同意書。排除標準：①由于腦缺氧、腦血管疾病、藥物或酒精中毒、人類免疫缺陷病毒感染、甲狀腺功能疾病等所致的癡呆表現；②近6個月內發生過腦血管意外事件，或受到腦部創傷、接受過腦部手術等；③合并惡性腫瘤、肝腎功能異常、癲癇、重要臟器功能障礙等；④已知對ChEIs、麥角類藥物過敏；⑤合并抑郁癥、雙相情感障礙、精神分裂癥等疾病；⑥聽力、言語、視力異常，無法完成測試內容。通過隨機數字表法將病人分為觀察組與對照組，每組500例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 對照組給予卡巴拉汀(生產廠家：萬全萬特制藥江蘇有限公司，國藥準字：H20203035)治療，初始劑量每次1.5 mg，每日2次，服用4周后，根據病人耐受情況可逐漸增加劑量，每次增加劑量1.5 mg，每日2次，每次增加劑量應進行至少4周的觀察，再決定是否再次增加劑量，最高劑量不超過每次6 mg，每日2次。觀察組在對照組治療基礎上聯合尼麥角林(生產廠家：輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20054470)治療，每次10 mg，每日3次。兩組病人均持續接受6個月的藥物治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清Aβ1-42、Tau蛋白 采集治療前、治療6個月后晨起空腹靜脈血3 mL，上離心機處理(轉速3 500 r/min，離心半徑10 cm)，10 min后收集上層血清液樣本，采用酶聯免疫吸附法檢測血清Aβ1-42、Tau蛋白表達，試劑盒均由上海研謹生物科技有限公司提供。

1.3.2 腦血流動力學 于治療前、治療6個月后，采用多普勒超聲診斷儀(德國EME公司，CompanionⅢ型)檢測病人基底動脈、雙側大腦中動脈的平均血流速度(Vm)、搏動指數(PI)。

1.3.3 簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評分、日常生活能力量表(ADL)評分 治療前、治療6個月后，記錄MMSE評分、ADL評分。MMSE量表包括30個項目，涉及記憶力、視空間、定向力、語言等維度，總分30分，分值越高則代表認知功能越好；采用ADL評分評價病人的自理能力，包括進食、洗澡、穿衣、如廁等，總分100分，分值越高則表示病人的自理能力越好[7]。

1.3.4 安全性 記錄治療期間不良反應發生情況。

1.4 療效評定標準 參照《中國癡呆診療指南》[7]評價臨床療效，顯效：與治療前比較，MMSE評分提高>20%，有效：MMSE評分提高12%～20%；無效：未滿足上述標準。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床療效總有效率為89.20%，明顯高于對照組的79.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組血清Aβ1-42、Tau蛋白表達比較 治療后，兩組血清Aβ1-42、Tau蛋白均較治療前改善，且觀察組血清Aβ1-42表達較對照組明顯升高，Tau蛋白表達較對照組明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清Aβ1-42、Tau蛋白表達比較(±s) 單位：ng/mL

2.3 兩組腦血流動力學指標水平比較 治療后，兩組腦血流動力學指標水平均較治療前明顯改善，且觀察組基底動脈、雙側大腦中動脈Vm均較對照組明顯升高，基底動脈、雙側大腦中動脈PI較對照組明顯明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組腦血流動力學指標水平比較(±s)

2.4 兩組MMSE、ADL評分比較 治療后，兩組MMSE、ADL評分均較治療前明顯升高，且觀察組MMSE、ADL評分均較對照組升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組MMSE、ADL評分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組治療期間不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

阿爾茨海默病是臨床上常見的中樞神經系統疾病，隨著我國人口老齡化的發展，該病的發病率也逐年增長，當病人發生認知功能障礙、記憶力障礙后，會極大地影響日常生活質量，給病人及家庭帶來較大負擔[8]。目前，研究認為，阿爾茨海默病發生和Aβ沉積、神經原纖維纏結、Tau蛋白異常相關，當阿爾茨海默病發病后，腦脊液中會有大量的Aβ1-42沉積，并在腦內纏繞生成神經元炎性斑塊，激活免疫系統炎癥反應，從而導致血清中Aβ1-42表達降低；Tua蛋白是一種微血管相關蛋白，在正常的腦組織中，Tua蛋白的作用是保持微管運輸功能的穩定，但當其發生過度磷酸化后，反而會產生神經纖維纏結并在腦血管中沉積，造成認知行為功能障礙，最終導致阿爾茨海默病的發生[9-10]。

臨床中治療阿爾茨海默病主要是通過藥物增加體內的乙酰膽堿含量，旨在延緩認知功能障礙的進展。卡巴拉汀是其中的代表性藥物之一，其對大腦皮質、海馬區的膽堿酯酶有較強的抑制效果，并可增加乙酰膽堿濃度，發揮改善認知功能的效果，目前已被各類指南推薦用于輕中度阿爾茨海默病的治療，但總體的療效仍有提升空間[11-12]。尼麥角林是一種麥角生物堿，代表性成分為麥角煙酸酯，主要作用是擴張腦血管、促進腦血流量增加、改善腦細胞代謝等，目前在腦卒中治療中的療效已得到臨床研究證實，有助于改善病人的認知功能[13]。近年來，也有研究發現，尼麥角林也具有類膽堿能的效果，有助于提高紋狀體內的乙酰膽堿含量，在阿爾茨海默病的治療中病人也可獲益[14]。

本研究結果顯示，尼麥角林聯合卡巴拉汀治療的病人血清Aβ1-42、Tau蛋白、腦血流動力學指標、MMSE、ADL評分均較單獨使用卡巴拉汀的病人改善更明顯，總有效率高達89.20%。其機制可能為：①尼麥角林對星形細胞、小膠質細胞活化過程中所釋放的炎性因子具有抑制作用，可緩解神經免疫炎癥損傷[15-16]；②尼麥角林對腦血管具有擴張作用，可增加大腦對葡萄糖、血氧的攝取能力，改善腦細胞的新陳代謝，更有助于調節基底動脈、雙側大腦中動脈的血流情況；③尼麥角林的有效成分可減少興奮性氨基酸的聚集，改善神經細胞的再生和修復過程，并可促進腦部蛋白質的合成，從而發揮改善認知功能的效果；聯合卡巴拉汀可增加腦內乙酰膽堿濃度，進一步提高療效，促進康復[17-19]。此外，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明聯合尼麥角林治療是安全、可靠的。本研究由于時間限制，未持續觀察長期使用尼麥角林聯合卡巴拉汀在延緩認知功能衰退方面的作用，且僅納入輕中度病人，針對該方案對重度阿爾茨海默病是否有效需進一步探討。

綜上所述，尼麥角林聯合卡巴拉汀治療輕中度阿爾茨海默病療效明顯，可有效改善血清Aβ1-42、Tau蛋白表達，促進康復，安全性較好。